Studie zur Beurteilung des Leberfibrosestadiums durch TEP-Bildgebung des Fibroblastenaktivierungsproteins bei Patienten mit Biopsie bei Verdacht auf oder nachgewiesener nichtalkoholischer Steatohepatitis (HEFITEP)

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die in Frankreich schätzungsweise 17 % verbreitet, kann zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) führen, die wiederum zu einer Fibrose führen kann, deren Endstadium die Leberzirrhose ist, eine der Hauptursachen Lebertransplantation (Parlati, 2021). Die Prävalenz von NASH nimmt weltweit zu, ebenso wie die von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit (Makri, 2021). Schätzungen zufolge sind in Frankreich mindestens 2,6 % der erwachsenen Bevölkerung von einer erheblichen Leberfibrose betroffen (Parlati, 2021).

Die Prognose von Patienten mit NASH hängt direkt vom Stadium der Leberfibrose ab, das durch Biopsie bestimmt wird (Boursier, 2017), und diese Biopsien müssen nun wiederholt werden, um die Wirkung von Behandlungen zu beurteilen. Hepatische Fibrose wird traditionell in fünf Stadien eingeteilt, von der Abwesenheit von Fibrose (F0) bis zur schweren Zirrhose (F4), und der Übergang von einem Stadium zum anderen weist vermutlich erhebliche Unterschiede auf, die sich wahrscheinlich auf die Prognose auswirken.

Allerdings ist eine Leberbiopsie schmerzhaft. Es kann nur ein sehr kleiner Teil des Lebervolumens analysiert werden (1/50.000), wohingegen die Verteilung der Fibrose im Allgemeinen heterogen ist (Neal S, 2005). Vor allem ist die Biopsie nicht frei von Risiken, vor allem von Blutungen, die manchmal schwerwiegend oder sogar tödlich sein können (Khalifa, 2020).

Entsprechend den aktuellen Empfehlungen (Boursier, 2017) werden klinisch-biologische Algorithmen (Angulo, 2007) sowie Ultraschallelastographie oder MRT zur Beurteilung des Fibroserisikos und der Wertigkeit einer Leberbiopsie eingesetzt (Armstrong, 2013). Generell haben diese Tests den Vorteil sehr guter negativer Vorhersagewerte, die es ermöglichen, bei einem Großteil der Patienten die Möglichkeit einer signifikanten Fibrose auszuschließen. Allerdings sind ihre positiven Vorhersagewerte schwächer, selbst wenn diese Tests kombiniert werden. Vor allem ermöglichen sie es uns nicht, die Entwicklung des Fibrosestadiums im Laufe der Zeit zu verfolgen. Aus diesem Grund bleiben Leberbiopsien unverzichtbar, um das Stadium und den Schweregrad der Leberfibrose zu bestimmen und ihre Entwicklung zu überwachen. Daher ist es wichtig, präzisere, nicht-invasive Methoden zur genauen Beurteilung des Ausmaßes der Leberfibrose zu entwickeln. Dies ist das Ziel der nationalen FreSH-Kohorte, die konventionelle biologische Techniken nutzt und in die auch unsere Patienten einbezogen werden (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

Die Hypothese dieser ersten Pilotstudie ist, dass die 68Ga-FAPI-46-PET/CT-Bildgebung, die auf das Fibroblasten-aktivierende Protein (FAP) abzielt, eine genaue Beurteilung des Schweregrads und der Stadien der Leberfibrose sowie ihrer Verteilung in der Leber ermöglichen könnte Volumen und könnte letztendlich ein nützliches Instrument für die nicht-invasive Überwachung von Patienten sein, die sich einer Behandlung unterziehen. Diese Technik wurde bereits für die Erkennung zahlreicher Krebsarten, einschließlich Hepatokarzinomen, validiert (Wang, 2021) und ist in der Lage, Nierenfibrose zu beurteilen (Pilotstudie mit 15 Patienten), mit einer guten Korrelation zur Biopsie (Zhou, 2021) und einer direkten Zusammenhang mit der glomerulären Filtrationsrate (Conen et al, 2022).

Daten zu gezielten Rezeptoren (FAP) stützen unsere Hypothese ebenfalls nachdrücklich:

• Die FAP-Expression ist in gesunden Lebern vernachlässigbar und in pathologischen Lebern proportional zum Grad der Fibrose (Lay, 2019).
• Niedrige Plasma-FAP-Konzentrationen schließen die Hypothese einer Leberfibrose aus (Williams, 2015).

PAF-Inhibitoren stellen auch einen vielversprechenden Ansatz für die therapeutische Forschung bei NASH dar (Lay, 2019).

Die HEFITEP-Studie wird zum ersten Mal die Unterscheidungskraft der 68Ga-FAPI-46-PET/CT zur Einstufung von Leberfibrose anhand einer zentral analysierten Leberbiopsie bei Patienten bewerten, bei denen eine Biopsie wegen vermuteter oder nachgewiesener nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) durchgeführt wurde.