Studie av bedömning av leverfibrosstadiet med TEP Fibroblast Activation Protein Imaging hos patienter med biopsi för misstänkt eller bevisad alkoholfri Steatohepatit (HEFITEP)

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), som uppskattas vara 17 % utbredd i Frankrike, kan leda till alkoholfri steatohepatit (NASH), som i sin tur kan utvecklas till fibros, vars yttersta stadium är cirros, en viktig orsak till levertransplantation (Parlati, 2021). Prevalensen av NASH ökar över hela världen, tillsammans med typ 2-diabetes och fetma (Makri, 2021). Betydande leverfibros beräknas drabba minst 2,6 % av den vuxna befolkningen i Frankrike (Parlati, 2021).

Prognosen för patienter med NASH är direkt kopplad till det stadium av leverfibros som bestäms av biopsi (Boursier, 2017), och dessa biopsier måste nu upprepas för att bedöma effekten av behandlingar. Leverfibros klassificeras traditionellt i fem stadier, från frånvaro av fibros (F0) till svår cirros (F4), och passage från ett stadium till ett annat anses uppvisa betydande variation, vilket sannolikt påverkar prognosen.

Men leverbiopsi är smärtsamt. Den kan bara analysera en mycket liten andel av levervolymen (1/50 000), medan fördelningen av fibros i allmänhet är heterogen (Neal S, 2005). Framför allt är biopsi inte fri från risker, främst blödningar, som ibland kan vara allvarliga eller till och med dödliga (Khalifa, 2020).

I linje med gällande rekommendationer (Boursier, 2017) används klinisk-biologiska algoritmer (Angulo, 2007), samt ultraljudselastografi eller MRT för att bedöma risken för fibros och värdet av en leverbiopsi (Armstrong, 2013). Generellt sett har dessa tester fördelen av mycket goda negativa prediktiva värden, vilket gör det möjligt att utesluta risken för signifikant fibros hos en stor del av patienterna. Deras positiva prediktiva värden är dock svagare, även när dessa tester kombineras. Framför allt tillåter de oss inte att följa utvecklingen av fibrosstadiet över tid. Det är därför leverbiopsier förblir oumbärliga för att bestämma stadiet och svårighetsgraden av leverfibros och övervaka dess utveckling. Det är därför viktigt att utveckla mer exakta, icke-invasiva metoder för att noggrant bedöma omfattningen av leverfibros. Detta är målet för FreSH nationella kohort, som använder konventionella biologiska tekniker och där våra patienter också kommer att inkluderas (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

Hypotesen bakom denna första pilotstudie är att 68Ga-FAPI-46 PET/CT-avbildning, som riktar sig till fibroblastaktiverande protein (FAP), skulle kunna ge en exakt bedömning av svårighetsgraden och stadierna av leverfibros, såväl som dess fördelning i levern volym och kan i slutändan vara ett användbart verktyg för icke-invasiv övervakning av patienter som genomgår behandling. Denna teknik har redan validerats för upptäckt av många cancerformer, inklusive hepatokarcinom (Wang, 2021), och kan bedöma njurfibros (pilotstudie med 15 patienter), med en god korrelation till biopsi (Zhou, 2021) och en direkt koppling till glomerulär filtrationshastighet (Conen et al, 2022).

Targeted receptor (FAP) data stöder också starkt vår hypotes:

• FAP-uttryck är försumbart i friska levrar och proportionellt mot graden av fibros i patologiska levrar (Lay, 2019).
• Låga plasma-FAP-koncentrationer utesluter hypotesen om leverfibros (Williams, 2015).

PAF-hämmare representerar också en mycket lovande väg för terapeutisk forskning inom NASH (Lay, 2019).

HEFITEP-studien kommer för första gången att utvärdera den diskriminerande kraften hos 68Ga-FAPI-46 PET/CT för att gradera leverfibros med hänvisning till centralt analyserad leverbiopsi hos patienter som har tagits biopsi för misstänkt eller bevisad icke-alkoholisk steatohepatit (NASH).