Estudio de la evaluación del estadio de la fibrosis hepática mediante imágenes de la proteína de activación de fibroblastos TEP en pacientes con biopsia por esteatohepatitis no alcohólica sospechada o comprobada (HEFITEP)

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), cuya prevalencia se estima en un 17% en Francia, puede provocar esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que a su vez puede progresar a fibrosis, cuya fase final es la cirrosis, una de las principales causas de trasplante de hígado (Parlati, 2021). La prevalencia de NASH está aumentando en todo el mundo, junto con la de la diabetes tipo 2 y la obesidad (Makri, 2021). Se estima que una fibrosis hepática significativa afecta al menos al 2,6% de la población adulta en Francia (Parlati, 2021).

El pronóstico de los pacientes con NASH está directamente relacionado con el estadio de la fibrosis hepática determinado por la biopsia (Boursier, 2017), y estas biopsias ahora deben repetirse para evaluar el efecto de los tratamientos. La fibrosis hepática se clasifica tradicionalmente en cinco estadios, desde la ausencia de fibrosis (F0) hasta la cirrosis grave (F4), y se considera que el paso de un estadio a otro demuestra una variación significativa que probablemente afecte el pronóstico.

Sin embargo, la biopsia de hígado es dolorosa. Sólo puede analizar una proporción muy pequeña del volumen del hígado (1/50.000), mientras que la distribución de la fibrosis es generalmente heterogénea (Neal S, 2005). Sobre todo, la biopsia no está exenta de riesgos, principalmente hemorragia, que en ocasiones puede ser grave o incluso mortal (Khalifa, 2020).

De acuerdo con las recomendaciones actuales (Boursier, 2017), para evaluar el riesgo de fibrosis y el valor de una biopsia hepática se utilizan algoritmos clínico-biológicos (Angulo, 2007), así como la elastografía ecográfica o la resonancia magnética (Armstrong, 2013). En general, estas pruebas tienen la ventaja de tener muy buenos valores predictivos negativos, lo que permite excluir la posibilidad de fibrosis significativa en una gran proporción de pacientes. Sin embargo, sus valores predictivos positivos son más débiles, incluso cuando se combinan estas pruebas. Sobre todo, no nos permiten seguir la evolución del estadio de fibrosis en el tiempo. Por este motivo, las biopsias hepáticas siguen siendo indispensables para determinar el estadio y la gravedad de la fibrosis hepática y seguir su evolución. Por tanto, es esencial desarrollar métodos más precisos y no invasivos para evaluar con precisión el grado de fibrosis hepática. Este es el objetivo de la cohorte nacional FreSH, que utiliza técnicas biológicas convencionales y en la que también se incluirán nuestros pacientes (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

La hipótesis detrás de este estudio piloto inicial es que las imágenes PET/CT con 68Ga-FAPI-46, que se dirigen a la proteína activadora de fibroblastos (FAP), podrían proporcionar una evaluación precisa de la gravedad y las etapas de la fibrosis hepática, así como de su distribución por todo el hígado. volumen y, en última instancia, podría ser una herramienta útil para el seguimiento no invasivo de los pacientes sometidos a tratamiento. Esta técnica ya ha sido validada para la detección de numerosos cánceres, incluidos los hepatocarcinomas (Wang, 2021), y es capaz de evaluar la fibrosis renal (estudio piloto con 15 pacientes), con una buena correlación con la biopsia (Zhou, 2021) y una relación directa. vínculo con la tasa de filtración glomerular (Conen et al, 2022).

Los datos del receptor dirigido (FAP) también respaldan firmemente nuestra hipótesis:

• La expresión de FAP es insignificante en hígados sanos y proporcional al grado de fibrosis en hígados patológicos (Lay, 2019).
• Las concentraciones plasmáticas bajas de FAP descartan la hipótesis de fibrosis hepática (Williams, 2015).

Los inhibidores de PAF también representan una vía muy prometedora de investigación terapéutica en EHNA (Lay, 2019).

El estudio HEFITEP evaluará por primera vez el poder discriminativo de la PET/TC con 68Ga-FAPI-46 para clasificar la fibrosis hepática con referencia a una biopsia hepática analizada centralmente en pacientes a los que se les realizó una biopsia por esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) sospechada o comprobada.