Az Ofatumumab Plus ifoszfamid, karboplatin, etopozid (ICE) vagy dexametazon, citarabin, ciszplatin (DHAP) kemoterápiás rendszerének II. fázisú vizsgálata relapszusban/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL)
2013. március 7. frissítette: GlaxoSmithKline
Az ofatumumab egykarú, biztonságossági és hatékonysági vizsgálata ICE-vel vagy DHAP-kemoterápiával kombinálva kiújult vagy refrakter agresszív limfómában autológ őssejt-transzplantáció előtt
Ennek a vizsgálatnak a célja az ifoszfamiddal, karboplatinnal, etopoziddal (ICE) vagy dexametazonnal, citarabinnal, ciszplatinnal (DHAP) kombinációban alkalmazott ofatumumab biztonságosságának és hatékonyságának értékelése kiújult vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél. DLBCL), akik jogosultak autológ őssejt-transzplantációra.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A rituximab antraciklin alapú kemoterápiával kombinálva a leggyakoribb első vonalbeli kezelés a diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő betegeknél.
A másodvonalbeli terápiát igénylő alanyok leggyakrabban rituximabot kapnak mentő kemoterápiával kombinálva indukciós terápiaként az autológ őssejt-transzplantáció előtt.
Mivel a rituximab az első vonalbeli terápia része, a rituximabot és a mentőkemoterápiát kapó alanyok válaszaránya jelentősen csökkent.
Az ofatumumab-kezelés képes lehet legyőzni a rituximabbal szembeni rezisztenciát a második vonalban, és jobb válaszarányt kínál.
E vizsgálat célja az ofatumumab általános válaszarányának értékelése ICE vagy DHAP kemoterápiával kombinálva az autológ őssejt-transzplantáció előtt.
További célkitűzések a teljes válaszarány, a differenciálódási (CD)34+ sejtek klaszterének mobilizálási képessége, a progressziómentes túlélés (PFS) és az általános túlélés értékelése.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
61
Fázis
- 2. fázis
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (FELNŐTT, OLDER_ADULT)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
- CD20-pozitív agresszív non-Hodgkin limfómában (NHL) szenvedő alanyok, beleértve a DLBCL-t, transzformált follikuláris limfómát (FL) és 3b fokú FL-t.
A protokollban meghatározott, antraciklin- vagy antracéndion-alapú kemoterápiával kombinált első vonalbeli rituximab-kezelésre refrakter vagy kiújult.
- Számítógépes tomográfia (CT) 2 vagy több egyértelműen elhatárolt elváltozás bevonásával, amelyek hosszú tengelye > 1,5 cm (cm) és rövid tengelye ≥ 1,0 cm, vagy 1 egyértelműen elhatárolt lézió, amelynek hosszú tengelye > 2,0 cm és rövid tengely ≥ 1,0 cm.
- A kiindulási [18F] fluorodezoxiglükóz (FDG)-pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálatnak pozitív elváltozásokat kell kimutatnia, amelyek kompatibilisek a CT-vel meghatározott anatómiai daganathelyekkel.
- 18 éves vagy idősebb.
- Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.
- Alkalmas nagy dózisú kemoterápiára és autológ őssejt-transzplantációra (ASCT).
- A toxicitások feloldása az első vonalbeli terápiától olyan fokozatig, amely a vizsgáló véleménye szerint nem ellenjavallt a vizsgálatban való részvételnek.
- Aláírt írásos beleegyezés.
Kizárási kritériumok:
- Limfóma korábbi rákterápiája, kivéve a szükséges rituximab/antraciklin vagy antracéndion alapú kemoterápiát, a rituximab monoterápiát az első vonalbeli terápia előtt és/vagy fenntartó terápiaként, vagy korlátozott terepi sugárterápiát (a protokollban meghatározottak szerint).
- Bármilyen rákellenes terápia, kivéve a korlátozott terepi sugárkezelést, a vizsgálati terápia megkezdése előtt 2 héten belül.
- Krónikus glükokortikoid-használat (korlátozott akut használat megengedett és a protokoll határozza meg).
- Jelentős cerebrovaszkuláris betegség anamnézisében.
- Rendellenes/nem megfelelő fehérvérsejtszám, máj- és vesefunkció.
- Klinikailag jelentős szívbetegség, aktív vagy krónikus fertőzések, súlyos, jelentős betegségek, egyéb daganatos megbetegedések az elmúlt 5 évben.
- A vizsgálati kezelésekkel szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység.
- Előzetes kezelés anti-CD20 monoklonális antitestekkel, bármikor, vagy más monoklonális antitestekkel kezelt 3 hónapon belül a vizsgálati terápia megkezdése előtt, a rituximab kivételével mindkét esetben.
- Képtelenség betartani a protokoll tevékenységeit.
- Terhes vagy szoptató nők vagy fogamzóképes nőbetegek (vagy ilyen partnerekkel rendelkező férfibetegek), akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni az adagolás befejezése alatt és az azt követő 1 évig.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NA
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: ofatumumab + DHAP vagy ICE kemoterápia
Ez a vizsgálat egykaros vizsgálat, de a Vizsgálóknak prospektívan úgy kell dönteniük, hogy az összes alanyukat ICE vagy DHAP kemoterápiás kezelésekkel kezelik ofatumumabbal kombinálva.
Függetlenül attól, hogy az alany ICE vagy DHAP kemoterápiát kap, minden alany ugyanazt az ofatumumab kezelési rendet és adagot kapja.
|
3 kezelési ciklust kell alkalmazni. Minden ciklus 21 napig tart. ofatumumab adagja: 1. ciklus, 1. nap - 1000 milligramm (mg); ciklus 1, 8. nap - 1000 mg; 2. ciklus 1. nap és 3. ciklus 1. nap - 1000 mg ICE kezelés: ifoszfamid + mezna - 5 gramm (g)/méter négyzet (m^2)/24 óra (óra) folyamatosan az adagolási ciklus 2. napján; karboplatin – AUC 5 (maximum 800 mg) az adagolási ciklus 2. napján; etopozid - 100 mg/m^2 az adagolási ciklus 1., 2. és 3. napján. 3 kezelési ciklust kell alkalmazni. Minden ciklus 21 napig tart. ofatumumab adagja: 1. ciklus, 1. nap - 1000 mg; ciklus 1, 8. nap - 1000 mg; 2. ciklus 1. nap és 3. ciklus 1. nap - 1000 mg. DHAP kezelés: dexametazon - 40 mg az adagolási ciklus 1., 2., 3. és 4. napján; ciszplatin - 100 mg/m^2/24 óra folyamatosan az adagolási ciklus 1. napján; citarabin - 2 g/m2 12 óránként (2 adag) az adagolási ciklus 2. napján. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az általános választ adó résztvevők száma, a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
A VAGY válaszadók között a teljes választ (CR) és a részleges választ (PR) is rendelkező résztvevők voltak.
Ez a vizsgáló által a kezelés befejezése után kapott megfelelő válaszokon alapult.
CR: a betegség és a betegséggel összefüggő tünetek összes kimutatható klinikai bizonyítékának teljes eltűnése.
PR: a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkenés a célléziók átmérőjének szorzatának összegében.
|
A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A CR-vel rendelkező résztvevők száma, a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
A CR a betegség és a betegséggel összefüggő tünetek összes kimutatható klinikai bizonyítékának teljes eltűnését jelenti.
|
A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
|
Azon résztvevők száma, akik képesek a perifériás vérből legalább 2 millió differenciálódási klaszter (CD) 34+ sejt/kilogramm (kg) mobilizálására
Időkeret: A 2. kezelési ciklus (22-42. vizsgálati nap) és/vagy 3. ciklus (43-63. vizsgálati nap) alatt
|
A CD34+ sejtek különböző érettségi fokú őssejtek és fehérvérsejtek keveréke.
Az őssejt-mobilizáció az a folyamat, amely serkenti a vérképző őssejteket (CD34+), hogy kijussanak a csontvelőből a véráramba, ahol az aferézisnek nevezett folyamat révén összegyűjthetők.
A sikeres mobilizációt több mint 2x10^6 CD34+ sejt/kg mennyiségben határoztuk meg.
Csak azokat a résztvevőket értékelték, akik az ofatumumab ICE vagy DHAP kombinációs kemoterápiával kombinált beadását követően kezdték meg a mobilizációt.
|
A 2. kezelési ciklus (22-42. vizsgálati nap) és/vagy 3. ciklus (43-63. vizsgálati nap) alatt
|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
A PFS a kezelés kezdete és a betegség progressziójának időpontja és bármely okból bekövetkezett halálozás időpontja között eltelt idő.
A betegség progresszióját a vizsgálók által a vizsgált betegségre vonatkozó helyi értékelések alapján határozták meg.
A betegség progresszióját képalkotó adatok vagy klinikai értékelési adatok alapján határozták meg (ha a radiológiai értékelési adatok nem voltak lehetségesek, vagy az értékelést nem végezték el).
|
A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
|
Általános túlélés
Időkeret: A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
A teljes túlélést a kezelés kezdete és a bármilyen okból bekövetkezett halál időpontja közötti időintervallumként határozzák meg.
Azon résztvevők esetében, akik nem haltak meg, a halál időpontját az utolsó kapcsolatfelvétel időpontjában cenzúrázták.
|
A 3. kezelési ciklus 14. napjától (56. vizsgálati nap) 21. napjáig (körülbelül 63. vizsgálati nap), vagy korábban a 3. ciklus korai visszavonása vagy hiányzó válasz értékelése esetén
|
|
A nullától a végtelenig tartó koncentráció-idő görbe alatti terület, az Ofatumumab AUC(0-inf) az első infúziónál (1. ciklus, 1. nap) és az utolsó infúziónál (3. ciklus)
Időkeret: 1. ciklus 1. nap (1. vizsgálati nap; legfeljebb 1 hét) és 3. ciklus (43. vizsgálati nap; 6 hétig)
|
Az AUC az ofatumumab (Ofa) koncentráció-idő görbe alatti területe, mint a gyógyszerexpozíció mértéke.
Az AUC(0-inf) az AUC az infúzió kezdetétől végtelen időre extrapolálva.
Az eredményeket az első dóziscsoport szerint jelentjük, és szükség szerint kombináljuk.
|
1. ciklus 1. nap (1. vizsgálati nap; legfeljebb 1 hét) és 3. ciklus (43. vizsgálati nap; 6 hétig)
|
|
A koncentráció-idő görbe alatti terület az Ofatumumab adagolási intervallumában (AUC(0-tau)) az utolsó infúziónál (3. ciklus)
Időkeret: 3. ciklus (43. vizsgálati nap; 3 hét)
|
Az AUC(0-tau) a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nulla (0) időponttól az adagolási intervallumig, tau, és a gyógyszerexpozíció mértéke.
A Tau ebben a tanulmányban 21 nap (504 óra).
|
3. ciklus (43. vizsgálati nap; 3 hét)
|
|
Az ofatumumab clearance-e (CL).
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
A CL a gyógyszer kiürülése a plazmából, amelyet a plazma térfogataként határoznak meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt eltávolítható.
|
Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
|
Az ofatumumab maximális plazmakoncentrációja (Cmax) az első infúziónál (1. ciklus 1. nap), a második infúziónál (1. ciklus 8. napja) és az utolsó infúziónál (3. ciklus)
Időkeret: 1. ciklus 1. nap (1. vizsgálati nap; legfeljebb 48 óra), 1. ciklus 8. nap (8. vizsgálati nap; legfeljebb 24 óra), 3. ciklus (43. vizsgálati nap; 48 óráig)
|
A Cmax a gyógyszer maximális koncentrációja a plazmamintákban az adagolás alkalmával.
|
1. ciklus 1. nap (1. vizsgálati nap; legfeljebb 48 óra), 1. ciklus 8. nap (8. vizsgálati nap; legfeljebb 24 óra), 3. ciklus (43. vizsgálati nap; 48 óráig)
|
|
Az ofatumumab minimális plazmakoncentrációja (Ctrough) a második infúzió (1. ciklus, 8. nap), a harmadik infúzió (2. ciklus) és az utolsó infúzió (3. ciklus) előtt
Időkeret: 1. ciklus 8. nap (8. vizsgálati nap; legfeljebb 8 órával az infúzió megkezdése előtt), 2. ciklus (22. vizsgálati nap; legfeljebb 7 órával az infúzió megkezdése előtt), 3. ciklus (43. vizsgálati nap; legfeljebb 6 órával az infúzió megkezdése előtt) Rajt)
|
A Ctrough a minimális plazmakoncentráció, amely az adagolási intervallum végén mért koncentráció (közvetlenül a következő infúzió kezdete előtt).
|
1. ciklus 8. nap (8. vizsgálati nap; legfeljebb 8 órával az infúzió megkezdése előtt), 2. ciklus (22. vizsgálati nap; legfeljebb 7 órával az infúzió megkezdése előtt), 3. ciklus (43. vizsgálati nap; legfeljebb 6 órával az infúzió megkezdése előtt) Rajt)
|
|
Terminális fázis Az ofatumumab felezési ideje (t1/2).
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
A t1/2 terminális felezési időként definiálható, amely az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a szervezetben a gyógyszer mennyisége a felére csökkenjen.
|
Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
|
Az ofatumumab megoszlási térfogata állandó állapotban (Vss).
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
A Vss a látszólagos eloszlási térfogat, amikor a plazmakoncentrációt egyensúlyi állapot mellett mérik.
Egyensúlyi állapotban a gyógyszer plazmakoncentráció-idő profilja minden adag után hasonló.
|
Az 1. vizsgálati naptól a 85. vizsgálati napig (legfeljebb 12 hétig)
|
|
Azon résztvevők száma, akik pozitív és negatívak voltak a humán anti-humán antitestekre (HAHA) a jelzett időpontokban
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
A humán anti-humán antitestek (HAHA) kétlépéses vizsgálatban jelzik a beadott humán monoklonális antitestre adott immunválaszt.
A pozitív szűrési eredményt a második lépésben erősítik meg.
A Negative Conclusive a negatív részhalmaza, és a HAHA-mintával egy időben gyűjtött farmakokinetikai mintában 200 µg/ml-nél kisebb ofatumumab koncentrációjú negatív HAHA-teszt eredménye.
Az adatok a HAHA minta gyűjtésekor jelennek meg.
WD, visszavonás; FU, kövessen.
|
Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
|
A neutropeniával összefüggő jelzett nemkívánatos eseményekben (AE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
A neutropéniát a neutrofilek számának (a vérben lévő fehérvérsejt típusának) abnormális csökkenéseként határozzák meg.
A lázas neutropenia a láz kialakulása a neutropeniában szenvedő betegeknél.
A pancitopéniát úgy határozzák meg, mint a csontvelő nem megfelelő vérsejt-képződését, ami az összes vérsejttípus hiányát eredményezi.
|
Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
|
Azon résztvevők száma, akiknél a hemoglobinszint csökkenése miatt jeleztek mellékhatásokat
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
A vérszegénység a vér oxigénszállító komponensének kóros hiánya, amelyet a hemoglobin térfogategységében, a vörösvérsejt-térfogatban vagy a vörösvértestszámban mérnek.
A pancitopéniát úgy határozzák meg, mint a csontvelő nem megfelelő vérsejt-képződését, ami az összes vérsejttípus hiányát eredményezi.
|
Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
|
Azon résztvevők száma, akiknél a csökkent vérlemezkeszámmal összefüggő jelzett mellékhatások jelentkeztek
Időkeret: Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
A thrombocytopenia a vérlemezkék számának abnormális csökkenése a keringési vérben.
A pancitopéniát úgy határozzák meg, mint a csontvelő nem megfelelő vérsejt-képződését, ami az összes vérsejttípus hiányát eredményezi.
|
Az 1. vizsgálati naptól körülbelül a 63. vizsgálati napig
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
2009. május 1.
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
2011. július 1.
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
2011. szeptember 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2009. január 8.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2009. január 15.
Első közzététel (BECSLÉS)
2009. január 16.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (BECSLÉS)
2013. március 12.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2013. március 7.
Utolsó ellenőrzés
2013. február 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Nyirokrendszeri betegségek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Limfóma, non-Hodgkin
- Limfóma, B-sejt
- Limfóma
- Limfóma, nagy B-sejtes, diffúz
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Antineoplasztikus szerek
- Immunológiai tényezők
- Ofatumumab
- Antitestek, monoklonális
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 110927
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a ofatumumab + ICE
-
AcuFocus, Inc.ToborzásSzürkehályog | Távollátás | Szabálytalan asztigmatizmusFülöp-szigetek, Szingapúr
-
The Cleveland ClinicNational Institutes of Health (NIH); National Institute on Aging (NIA); University...ToborzásNormális Kogníció | Magas intenzitású gyakorlat | Gyakorlat IntervencióEgyesült Államok
-
Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore...BefejezveNoninvazív szellőztetés | Táplálkozási értékelés | Légzési elégtelenség gyermekeknélOlaszország
-
Milton S. Hershey Medical CenterEmory University; Vassar Brothers Medical CenterBefejezveMellrák | Őrszem nyirokcsomó | Melanoma (bőr)Egyesült Államok
-
AcuFocus, Inc.BefejezveSzürkehályog | TávollátásNémetország, Olaszország, Norvégia, Spanyolország
-
Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy...Beijing Shenogen Biomedical Co., LtdBefejezve
-
GlaxoSmithKlineMegszűntÍzületi gyulladás, rheumatoidEgyesült Államok, Dánia, Magyarország, Egyesült Királyság, Lengyelország
-
GlaxoSmithKlineBefejezve
-
AcuFocus, Inc.Befejezve
-
Sun Yat-sen UniversityBefejezveA nasopharynx más meghatározott helyének rosszindulatú daganata