Kísérlet a lenvatinib (18 mg vs. 14 mg) Everolimusszal kombinációban történő biztonságosságának és hatásosságának értékelésére vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A domináns tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (RCC) szövettani vagy citológiai megerősítése (az RCC eredeti szöveti diagnózisa elfogadható)
• A fejlett RCC dokumentált bizonyítéka
• Egy korábbi betegség progressziós epizódja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) célzott kezelés alatt vagy után (például, de nem kizárólagosan a szunitinib, szorafenib, pazopanib, kabozantinib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib kezelés). RCC. Előzetes programozott sejthalál protein 1 (PD-1)/programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) kezelés az 1 korábbi VEGF-célzott kezelés mellett megengedett.

• Legalább 1 mérhető céllézió a Solid Tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST 1.1) szerint, amely megfelel a következő kritériumoknak:

  • Nyirokcsomó (LN) elváltozás, amely legalább 1 dimenziót mér, mint 1,5 centiméter (cm) a rövid tengelyen;
  • Nem csomóponti elváltozás, amely a leghosszabb átmérőben >=1,0 cm;
  • Az elváltozás alkalmas ismételt mérésre számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) segítségével. A külső sugárkezelésen (EBRT) vagy lokoregionális terápián átesett léziók esetében a RECIST 1.1 alapján a betegség progressziójának radiológiai bizonyítékát kell mutatni ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
• Férfi vagy női résztvevők életkora >=18 év (vagy bármely életkor >=18 év, ha ez az életkor a helyi joghatóság szerint felnőttnek számít) a beleegyezés időpontjában
• Karnofsky teljesítményállapot (KPS) >=70
• Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, úgy definiálva, hogy a vérnyomás kisebb vagy egyenlő (<=) 150/90 higanymilliméterrel (Hgmm) a szűréskor, és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mennyisége az 1. ciklus/nap előtti 1 héten belül 1
• Megfelelő veseműködés, mint a számított kreatinin-clearance >=30 milliliter/perc (mL/perc) a Cockcroft és Gault képlet szerint

• A csontvelő megfelelő működését a következők határozzák meg:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1500/milliméter köbben (mm^3) (>=1,5*10^9/liter [L]);
  • Vérlemezkék >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/L);
  • Hemoglobin >=9 gramm deciliterenként (g/dl)
• Megfelelő véralvadási funkció, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) határoz meg <=1,5 (kivéve a warfarin-kezelésben résztvevőknél, ahol az INR-nek <=3,0-nak kell lennie véletlenszerű besorolás előtt)

• A megfelelő májfunkciót a következők határozzák meg:

  • Az összbilirubin a normálérték felső határának (ULN) <=1,5-szerese, kivéve a Gilbert-szindróma nem konjugált hiperbilirubinémiáját;
  • Alkáli foszfatáz (ALP), alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) <=3* a ULN (májáttétek esetén <=5* a ULN). A 3-szorosnál nagyobb ALP-értékkel rendelkező csontmetasztázisokkal rendelkező résztvevők bevonhatók.
• A résztvevőnek önként kell beleegyeznie ahhoz, hogy írásos beleegyezését adja
• A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie a protokoll minden szempontjának megfelelni

Kizárási kritériumok:

• Több mint 1 korábbi VEGF-célzott kezelés előrehaladott RCC-re
• A központi idegrendszeri (CNS) áttétekkel rendelkező résztvevők nem jogosultak, kivéve, ha legalább 4 hétig befejezték a helyi terápiát, és abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását erre a javallatra, vagy csökkenő kortikoszteroid-kezelést alkalmaznak (meghatározása <=10 mg prednizolon) ekvivalens) a kezelés megkezdése előtt ebben a vizsgálatban. Az agyi áttétek minden jelének (például radiológiai) vagy tünetnek stabilnak kell lennie legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Aktív rosszindulatú daganat (kivéve RCC vagy véglegesen kezelt bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, vagy méhnyak vagy hólyag in situ karcinóma) az elmúlt 24 hónapban
• Bármilyen rákellenes kezelés (a sugárterápia kivételével) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül, vagy bármely vizsgálati szer a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül; a résztvevőknek a Common Toxicity Criteria (CTC) 0-as vagy 1-es fokozatára fel kellett gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos bármely toxicitásból.
• Előzetes sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül, kivéve a csontsérülések palliatív sugárkezelését, amely megengedett, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel befejeződött
• A vizsgált gyógyszerrel (vagy bármely segédanyaggal) szembeni ismert intolerancia és/vagy ismert túlérzékenység rapamicinekkel (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy bármely segédanyaggal szemben.
• Az (>) 1+-nál nagyobb proteinuriával rendelkező résztvevők vizeletvizsgálata során 24 órás vizeletgyűjtésen vesznek részt a proteinuria kvantitatív értékelése céljából. Azok a résztvevők, akiknél a vizeletfehérje >=1 g/24 óra, nem jogosultak.
• Éhgyomri összkoleszterin ˃300 mg/dl (vagy ˃7,75 millimol [mmol]/L) és/vagy éhgyomri trigliceridszint ˃2,5* a felső határértéknek. Megjegyzés: ezek a résztvevők a lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy módosítása után vehetők fel.
• Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb éhomi glükózszint határoz meg. Megjegyzés: ezeket a résztvevőket a glükózcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy beállítása után lehet bevonni.
• A QT korrigált (QTc) intervallum meghosszabbítása >480 milliszekundumra (ms)
• Olyan résztvevők, akik a terápia megkezdése előtt nem gyógyultak fel megfelelően semmilyen toxicitásból és/vagy jelentős műtétből származó szövődményből
• Emésztőrendszeri felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri anasztomózis vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a lenvatinib vagy az everolimusz felszívódását
• Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy súlyos vérzés kockázatának kitett résztvevők. Figyelembe kell venni a tumor invázió/infiltráció mértékét a fő erekbe (például a nyaki artéria), mert fennáll a súlyos vérzés kockázata, amely a lenvatinib-kezelést követően a tumor zsugorodásával/nekrózisával kapcsolatos.
• Klinikailag jelentős hemoptysis vagy tumorvérzés a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodás a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül; a kórelőzményben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus vagy szélütés, vagy jelentős szív- és érrendszeri károsodáshoz társuló szívritmuszavar vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a szűréssel meghatározott intézményi normál tartomány alatt multigated collection (MUGA) szkennelés vagy echokardiogram.
• Aktív fertőzés (bármilyen fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel)
• Minden olyan egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló(k) véleménye szerint kizárná a résztvevő klinikai vizsgálatban való részvételét
• Nők, akik szoptatnak vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (pozitív béta-humán koriongonadotropin [β-hCG] (vagy humán koriongonadotropin [hCG]) teszttel dokumentálva, legalább 25 nemzetközi egység literenként [NE/L] ] vagy ezzel egyenértékű β-hCG [vagy hCG] egységei). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

• Fogamzóképes nők, akik (Megjegyzés: minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás [legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül], vagy műtéti úton sterilizálták őket [azaz kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás vagy bilaterális peteeltávolítás, mindezt műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal].):

  • nem járulnak hozzá egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásához a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 8 hétig, azaz:

    • teljes absztinencia (ha ez a preferált és szokásos életmódjuk)
    • méhen belüli eszköz (IUD) vagy hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    • fogamzásgátló implantátum
    • orális fogamzásgátló (kiegészítő barrier módszerrel) (Megjegyzés: A résztvevőknek ugyanazon orális hormonális fogamzásgátló készítmény stabil adagját kell szedniük legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és a vizsgálat időtartama alatt.) VAGY
  • nincs vazektomizált partnerük, akinek megerősített azoospermiája van

Az Európai Unión kívüli oldalakon megengedett, hogy ha egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer nem megfelelő vagy nem elfogadható a résztvevő számára, akkor a résztvevőnek bele kell egyeznie egy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszer, azaz a kettős korlátos fogamzásgátlási módszer alkalmazásába. óvszer plusz membrán vagy méhnyak/boltozat sapka spermiciddel.