Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti lenvatinibu (18 mg vs. 14 mg) v kombinaci s everolimem u účastníků s renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologické nebo cytologické potvrzení převládajícího karcinomu ledvin z jasných buněk (RCC) (původní tkáňová diagnóza RCC je přijatelná)
• Zdokumentovaný důkaz pokročilého RCC
• Jedna předchozí epizoda progrese onemocnění při nebo po léčbě cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (například, ale bez omezení na uvedené, sunitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib) podávané k léčbě RCC. Je povoleno předchozí ošetření proteinem 1 programované buněčné smrti (PD-1)/ligandem programované smrti 1 (PD-L1) navíc k 1 předchozímu ošetření cílenému na VEGF.

• Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) splňující následující kritéria:

  • léze lymfatických uzlin (LN), která měří alespoň 1 rozměr jako >=1,5 centimetru (cm) v krátké ose;
  • Nenodální léze, která měří >=1,0 cm v nejdelším průměru;
  • Léze je vhodná pro opakované měření pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/MRI). Léze, které podstoupily externí radioterapii (EBRT) nebo lokoregionální terapii, musí vykazovat radiografický důkaz progrese onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
• Muži nebo ženy ve věku >=18 let (nebo jakýkoli věk >=18 let, pokud je tento věk považován za dospělou osobu podle místní jurisdikce) v době informovaného souhlasu
• Karnofsky Performance Status (KPS) >=70
• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK nižší nebo rovný (<=) 150/90 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningu a žádná změna antihypertenziv během 1 týdne před cyklem 1/den 1
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu >=30 mililitrů za minutu (ml/min) podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500/milimetry krychlové (mm^3) (>=1,5*10^9/litry [L]);
  • Krevní destičky >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/L);
  • Hemoglobin >=9 gramů na decilitr (g/dl)
• Adekvátní funkce koagulace krve definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) <=1,5 (kromě účastníků léčby warfarinem, kde INR musí být <=3,0 před randomizací)

• Přiměřená funkce jater definovaná:

  • Celkový bilirubin <=1,5násobek horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu;
  • Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <=3* ULN (v případě jaterních metastáz <=5* ULN). Mohou být zahrnuti účastníci s kostními metastázami s hodnotami ALP vyššími než 3krát.
• Účastník musí dobrovolně souhlasit s poskytnutím písemného informovaného souhlasu
• Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat všechny aspekty protokolu

Kritéria vyloučení:

• Více než 1 předchozí léčba zaměřená na VEGF pro pokročilý RCC
• Účastníci s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nejsou způsobilí, pokud nedokončili lokální terapii po dobu alespoň 4 týdnů a nepřerušili užívání kortikosteroidů pro tuto indikaci nebo nemají režim snižování kortikosteroidů (definovaný jako <=10 mg prednisolonu ekvivalent) před zahájením léčby v této studii. Jakékoli známky (příklad, radiologické) nebo symptomy mozkových metastáz musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Aktivní malignita (s výjimkou RCC nebo definitivně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře) během posledních 24 měsíců
• Jakákoli protirakovinná léčba (kromě radiační terapie) během 21 dnů nebo jakákoliv zkoumaná látka během 30 dnů před první dávkou studovaného léku; účastníci by se měli zotavit z jakékoli toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou podle Common Toxicity Criteria (CTC) stupně 0 nebo 1.
• Předchozí radiační terapie během 21 dnů před zahájením studijní léčby s výjimkou paliativní radioterapie kostních lézí, která je povolena, pokud je dokončena 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Známá intolerance na studovaný lék (nebo kteroukoli pomocnou látku) a/nebo známá přecitlivělost na rapamyciny (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Účastníci s proteinurií vyšší než (>) 1+ při analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči >=1 g/24 hodin nebudou způsobilí.
• Celkový cholesterol nalačno ˃300 mg/dl (nebo ˃7,75 milimolů [mmol]/L) a/nebo hladina triglyceridů nalačno ˃2,5* ULN. Poznámka: tito účastníci mohou být zahrnuti po zahájení nebo úpravě hypolipidemiky.
• Nekontrolovaný diabetes definovaný glykemií nalačno > 1,5násobek ULN. Poznámka: tito účastníci mohou být zahrnuti po zahájení nebo úpravě léků na snížení hladiny glukózy.
• Prodloužení QT korigovaného intervalu (QTc) na >480 milisekund (ms)
• Účastníci, kteří se před zahájením léčby adekvátně nezotavili z jakékoli toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku
• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu nebo everolimu
• Krvácení nebo trombotické poruchy nebo účastníci s rizikem závažného krvácení. Vzhledem k potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem by měl být zvážen stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. karotická tepna).
• Klinicky významná hemoptýza nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Významné kardiovaskulární poškození během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda nebo srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) pod ústavním normálním rozmezím stanoveným screeningem skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogram.
• Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu)
• Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) bránil účasti účastníka v klinické studii
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo výchozím stavu (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek na litr [IU/l ] nebo ekvivalentní jednotky β-hCG [nebo hCG]). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.

• Ženy ve fertilním věku, které (Poznámka: všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální [amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny] nebo nebyly chirurgicky sterilizovány [to znamená bilaterální tubární ligace, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky].):

  • nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a až 8 týdnů po vysazení studovaného léku, tj.

    • úplná abstinence (pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života)
    • nitroděložní tělísko (IUD) nebo systém uvolňující hormony (IUS)
    • antikoncepční implantát
    • perorální antikoncepce (s další bariérovou metodou) (Poznámka: Účastníci musí užívat stabilní dávku stejného perorálního hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu nejméně 4 týdnů před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie.) NEBO
  • nemají vazektomovaného partnera s potvrzenou azoospermií

Pro stránky mimo Evropskou unii je přípustné, že pokud vysoce účinná metoda antikoncepce není pro účastníka vhodná nebo přijatelná, musí účastník souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, tedy dvoubariérových metod antikoncepce. , jako je kondom plus bránice nebo cervikální/klenbová čepice se spermicidem.