Bevacizumab Plus Ixabepilone per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno presi in considerazione per l'arruolamento nello studio:

1. Conferma patologica di carcinoma a cellule renali metastatico o non operabile con istologia predominante a cellule chiare (superiore al 70%) da parte del Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI) o della Medical University of South Carolina..
2. Progressione durante o dopo l'interruzione del trattamento con un agente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC). I pazienti devono aver ricevuto almeno un agente approvato dalla FDA (axitinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus, interleuchina-2 (IL-2), interferone o everolimus). I pazienti devono essere sospesi prima di IL-2 o interferone per 4 settimane prima dell'ingresso. Devono essere fuori sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, temsirolimus o everolimus o altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) per 2 settimane prima dell'ingresso.
3. Diciotto anni o più.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.
5. Risoluzione di eventuali effetti tossici della terapia precedente (tranne l'alopecia) ai criteri di terminologia comune NCI nei tumori solidi (CTCAE) v.3.0 fino al 31/12/10 e versione 4.0 a partire dal 1/1/11 grado inferiore o uguale a 1 e a valori di laboratorio di riferimento come definiti nel criterio di inclusione n. 6.

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come evidenziato da:

   • emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL
   • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,5 x 10(9)/L
   • conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 10(9)/L
   • creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN, OPPURE misurata la clearance della creatinina maggiore o uguale a 40 ml/min
   • proteinuria urinaria inferiore a 20 mg/dL su campioni casuali di urina con rapporto proteina creatinina o una proteina urinaria delle 24 ore inferiore a 500 mg. NOTA: se su un rapporto casuale di creatinina proteica la proteina urinaria è maggiore o uguale a 20 mg/dL, ottenere una raccolta delle urine delle 24 ore per dimostrare con precisione che il totale delle 24 ore è inferiore a 500 mg/24 ore.
   • aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (o inferiore o uguale a 5 volte l'ULN in caso di anomalie della funzionalità epatica dovute a neoplasia sottostante)
   • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN
7. I soggetti devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare una contraccezione efficace. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento. La contraccezione efficace include metodi ormonali o di barriera.
8. Nessun altro tumore maligno invasivo negli ultimi due anni (ad eccezione di tumori della pelle non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo, carcinoma dell'endometrio in stadio I o carcinoma cervicale).
9. I soggetti devono accettare di firmare e datare un modulo di consenso informato del soggetto approvato dall'Institutional Review Board (IRB).
10. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
11. I pazienti devono avere una malattia misurabile mediante imaging convenzionale o esame clinico.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Procedure invasive definite come segue:

   • Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 6 settimane prima della terapia del giorno 1
   • Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
   • Chirurgia minore, come il posizionamento del port-a-cath e le procedure odontoiatriche, entro 2 settimane.
   • (Non ci sarà alcun ritardo per le biopsie del nucleo percutaneo o il posizionamento del catetere centrale inserito perifericamente (PICC)/linea giugulare interna (IJ))
2. Radioterapia cumulativa a più del 25% del midollo osseo totale.
3. Storia di ipertensione incontrollata o labile, definita come pressione arteriosa superiore a 160/90 mm Hg (NCI CTCAE v.3.0 fino al 31/12/10 e versione 4.0 a partire dal 1/1/11 grado maggiore o uguale a 2), il almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati entro 15 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
4. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, neuropatia periferica di grado maggiore o uguale a 2, ulcera peptica, esofagite erosiva o gastrite, malattia intestinale infettiva o infiammatoria, diverticolite o altro evento tromboembolico.
5. Compressione midollare sintomatica.
6. Evidenza di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia sottostante.
7. Terapia antiretrovirale per la malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Donne incinte (test di gravidanza positivo) o che allattano. Sia gli uomini che le donne fertili devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia con bevacizumab.
9. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o significative anomalie di laboratorio che richiedono ulteriori indagini che possono causare un rischio eccessivo per la sicurezza dei soggetti, 18 inibiscono la partecipazione al protocollo o interferiscono con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
10. Precedente terapia con bevacizumab
11. Precedente terapia con ixabepilone.
12. I pazienti in terapia anticoagulante saranno valutati caso per caso per l'inclusione.
13. Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea
14. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1
15. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del Giorno 1

16. Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate.

    -Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza necessità continua di steroidi e nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 3 mesi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)) . (Sono consentite dosi stabili di anticonvulsivanti). Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, acceleratore lineare di particelle (LINAC) o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 3 mesi prima del Giorno 1.

17. Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
18. Pazienti che ricevono inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel paragrafo 3.6 che non possono essere interrotti.