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Bevacizumab plus Ixabepilone pour traiter les patients atteints d'un cancer du rein avancé

15 mars 2018 mis à jour par: Ravi A. Madan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude multicentrique de phase II sur le bevacizumab en association avec l'ixabepilone chez des sujets atteints d'un carcinome rénal avancé

Arrière-plan:

  • Une synergie antitumorale préclinique substantielle soutient l'exploration de la combinaison de composés antiangiogéniques (y compris sunitinib et bevacizumab) plus ixabepilone. In Vivo, une activité synergique entre l'ixabepilone et le bevacizumab a été démontrée en utilisant le modèle de xénogreffe de carcinome rénal humain 151-B et cette synergie se compare favorablement avec d'autres inhibiteurs antiangiogéniques (c.-à-d. sunitinib).
  • Les thérapies combinées de bevacizumab avec la chimiothérapie ont démontré un bénéfice amélioré par rapport aux cytotoxiques à agent unique dans plusieurs modèles animaux et chez l'homme.
  • L'activité clinique des deux composés utilisés comme agents uniques a été démontrée dans un large spectre de tumeurs solides. Le bevacizumab et l'ixabepilone, lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie, ont démontré une activité importante dans le carcinome à cellules rénales.
  • Les études de phase II avec le bevacizumab et l'ixabepilone suggèrent l'absence de toxicités qui se chevauchent.
  • Le développement d'une association bevacizumab/ixabepilone bien tolérée et active a le potentiel d'améliorer encore le traitement du carcinome rénal métastatique (mRCC) et pourrait représenter une option de deuxième ligne après que le sunitinib ou le sorafenib ne soient plus bénéfiques ou soient intolérables.

Objectifs principaux:

  • Déterminer le taux de réponse objective de l'association d'ixabepilone et de bevacizumab chez les patients atteints d'un CCRm récidivant ou réfractaire.
  • Déterminer la survie sans progression.
  • Caractériser la toxicité de l'association ixabepilone et bevacizumab chez les patients atteints de mRCC.
  • Déterminer les changements dans les biomarqueurs et évaluer la corrélation avec les résultats cliniques.

Admissibilité:

  • Confirmation pathologique du carcinome à cellules rénales (histologie à cellules claires) par le Laboratoire de pathologie, National Cancer Institute (NCI) ou l'Université médicale de Caroline du Sud.
  • Présence d'un carcinome rénal métastatique, après progression ou intolérance aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) (sunitinib et/ou sorafenib).
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.

Conception:

  • Étude de phase II multicentrique, ouverte
  • Suite à une conception optimale en deux étapes de Simon, un maximum de 58 patients atteints de RCC métastatique seront comptabilisés.
  • L'ixabépilone sera administrée quotidiennement en perfusion d'une heure sur cinq jours successifs (quotidiennement x 5), toutes les trois semaines (un cycle équivaut à 3 semaines ou 21 jours +/- 5 jours). Suite au cycle 6, les cycles s'étaleront sur 4 semaines ou 28 jours +/- 5 jours. La dose initiale sera une dose quotidienne de 6 mg/m(2)/jour, pour une dose totale par cycle de 30 mg/m(2).
  • De plus, 15 mg/kg de bevacizumab seront administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La première perfusion de bevacizumab durera 90 minutes, la seconde 60 minutes et, dans tous les cycles suivants, le bevacizumab sera perfusé pendant 30 minutes si les perfusions précédentes sont bien tolérées.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Une synergie antitumorale préclinique substantielle soutient l'exploration de la combinaison de composés antiangiogéniques (y compris sunitinib et bevacizumab) plus ixabepilone. In Vivo, une activité synergique entre l'ixabepilone et le bevacizumab a été démontrée en utilisant le modèle de xénogreffe de carcinome rénal humain 151-B et cette synergie se compare favorablement avec d'autres inhibiteurs antiangiogéniques (c.-à-d. sunitinib).
  • Les thérapies combinées de bevacizumab avec la chimiothérapie ont démontré un bénéfice amélioré par rapport aux cytotoxiques à agent unique dans plusieurs modèles animaux et chez l'homme.
  • L'activité clinique des deux composés utilisés comme agents uniques a été démontrée dans un large spectre de tumeurs solides. Le bevacizumab et l'ixabepilone, lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie, ont démontré une activité importante dans le carcinome à cellules rénales.
  • Les études de phase II avec le bevacizumab et l'ixabepilone suggèrent l'absence de toxicités qui se chevauchent.
  • Le développement d'une association bevacizumab/ixabepilone bien tolérée et active a le potentiel d'améliorer encore le traitement du carcinome rénal métastatique (mRCC) et pourrait représenter une option de deuxième ligne après que le sunitinib ou le sorafenib ne soient plus bénéfiques ou soient intolérables.

Objectifs principaux:

  • Déterminer le taux de réponse objective de l'association d'ixabepilone et de bevacizumab chez les patients atteints d'un CCRm récidivant ou réfractaire.
  • Déterminer la survie sans progression.
  • Caractériser la toxicité de l'association ixabepilone et bevacizumab chez les patients atteints de mRCC.
  • Déterminer les changements dans les biomarqueurs et évaluer la corrélation avec les résultats cliniques.

Admissibilité:

  • Confirmation pathologique du carcinome à cellules rénales (histologie à cellules claires) par le Laboratoire de pathologie, National Cancer Institute (NCI) ou l'Université médicale de Caroline du Sud.
  • Présence d'un carcinome rénal métastatique, après progression ou intolérance aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) (sunitinib et/ou sorafenib).
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.

Conception:

  • Étude de phase II multicentrique, ouverte
  • Suite à une conception optimale en deux étapes de Simon, un maximum de 58 patients atteints de RCC métastatique seront comptabilisés.
  • L'ixabépilone sera administrée quotidiennement en perfusion d'une heure sur cinq jours successifs (quotidiennement x 5), toutes les trois semaines (un cycle équivaut à 3 semaines ou 21 jours +/- 5 jours). Suite au cycle 6, les cycles s'étaleront sur 4 semaines ou 28 jours +/- 5 jours. La dose initiale sera une dose quotidienne de 6 mg/m(2)/jour, pour une dose totale par cycle de 30 mg/m(2).
  • De plus, 15 mg/kg de bevacizumab seront administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La première perfusion de bevacizumab durera 90 minutes, la seconde 60 minutes et, dans tous les cycles suivants, le bevacizumab sera perfusé pendant 30 minutes si les perfusions précédentes sont bien tolérées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

30

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • University of South Carolina

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets répondant à tous les critères suivants seront considérés pour l'inscription à l'étude :

  1. Confirmation pathologique du carcinome à cellules rénales métastatique ou insécable avec une histologie à cellules claires prédominante (supérieure à 70 %) par le Laboratoire de pathologie, le National Cancer Institute (NCI) ou la Medical University of South Carolina.
  2. Progression pendant ou après l'arrêt du traitement avec un agent approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du carcinome à cellules rénales (RCC). Les patients doivent avoir reçu au moins un agent approuvé par la FDA (axitinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus, interleukine-2 (IL-2), interféron ou évérolimus). Les patients doivent être arrêtés avant IL-2 ou interféron pendant 4 semaines avant l'entrée. Ils doivent être hors sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, temsirolimus ou évérolimus ou autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) pendant 2 semaines avant l'entrée.
  3. Dix-huit ans ou plus.
  4. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
  5. Résolution de tout effet toxique d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) selon les Critères de terminologie communs du NCI dans les tumeurs solides (CTCAE) v.3.0 jusqu'au 31/12/10 et version 4.0 à partir du 1/1/11 grade inférieur ou égal à 1 et à valeurs de laboratoire de base telles que définies dans le critère d'inclusion n° 6.

  6. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, comme en témoignent :

    • hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL
    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1,5 x 10(9)/L
    • numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 x 10(9)/L
    • créatinine inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, OU clairance de la créatinine mesurée supérieure ou égale à 40 ml/min
    • protéinurie urinaire inférieure à 20 mg/dL sur des échantillons d'urine aléatoires présentant un rapport protéine-créatinine ou une protéine urinaire de 24 heures inférieure à 500 mg. REMARQUE : Si, sur un rapport protéine-créatinine aléatoire, la protéine urinaire est supérieure ou égale à 20 mg/dL, obtenez un prélèvement d'urine sur 24 heures pour démontrer avec précision que le total sur 24 heures est inférieur à 500 mg/24 heures.
    • aspartate aminotransférase (AST)/glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/glutamique pyruvique transaminase (SGPT) sérique inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou inférieure ou égale à 5 fois la LSN en cas d'anomalies de la fonction hépatique dues à une tumeur maligne sous-jacente)
    • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN
  7. Les sujets doivent être ménopausés, chirurgicalement stériles ou utiliser une contraception efficace. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'inscription. Une contraception efficace comprend des méthodes hormonales ou de barrière.
  8. Aucune autre tumeur maligne invasive au cours des deux dernières années (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, du cancer de la vessie non invasif, du cancer de l'endomètre de stade I ou du cancer du col de l'utérus).
  9. Les sujets doivent accepter de signer et de dater un formulaire de consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB).
  10. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
  11. Les patients doivent avoir une maladie mesurable soit par imagerie conventionnelle, soit par examen clinique.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

  1. Procédures invasives définies comme suit :

    • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 6 semaines précédant le jour 1 du traitement
    • Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
    • Chirurgie mineure, telle que le placement d'un port-a-cath et les procédures dentaires, dans les 2 semaines.
    • (Il n'y aura pas de délai pour les biopsies percutanées au trocart ou la mise en place d'un cathéter central à insertion périphérique (PICC)/ligne jugulaire interne (IJ))
  2. Radiothérapie cumulative à plus de 25 % de la moelle osseuse totale.
  3. Antécédents d'hypertension non contrôlée ou labile, définie comme une pression artérielle supérieure à 160/90 mm Hg (NCI CTCAE v.3.0 jusqu'au 31/12/10 et version 4.0 à partir du 1/1/11 grade supérieur ou égal à 2), le à au moins 2 déterminations répétées à des jours différents dans les 15 jours précédant l'inscription à l'étude.
  4. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire de grade supérieur ou égal à 2 neuropathie périphérique, ulcère peptique, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin, diverticulite ou autre événement thromboembolique.
  5. Compression symptomatique de la moelle épinière.
  6. Preuve de diathèse hémorragique cliniquement significative ou de coagulopathie sous-jacente.
  7. Thérapie antirétrovirale pour la maladie du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  8. Femmes enceintes (test de grossesse positif) ou allaitantes. Les hommes et les femmes fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par bevacizumab.
  9. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire importante nécessitant une enquête plus approfondie pouvant entraîner un risque excessif pour la sécurité des sujets, 18 inhiber la participation au protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait la sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
  10. Traitement antérieur par bevacizumab
  11. Traitement antérieur par ixabepilone.
  12. Les patients sous traitement anticoagulant seront évalués au cas par cas pour inclusion.
  13. Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
  14. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1
  15. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1

  16. Maladie connue du système nerveux central (SNC), à l'exception des métastases cérébrales traitées.

    -Les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun besoin continu de stéroïdes et aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement pendant au moins 3 mois, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM)) . (Une dose stable d'anticonvulsivants est autorisée). Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, accélérateur linéaire de particules (LINAC) ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus.

  17. Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
  18. Patients recevant des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) mentionnés à la rubrique 3.6 qui ne peuvent pas être interrompus.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bevacizumab avec Ixabepilone
Bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines Ixabepilone administré les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de trois semaines à une dose de 6 mg/m(2)/jour
Médicament: Bévacizumab
Le bevacizumab sera administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en ambulatoire à l'exception des admissions dans le but de faciliter les études de recherche. La dose de bevacizumab à administrer est de 15 mg/kg.
Autres noms:
  • Avastin
Médicament: Ixabépilone
L'ixabépilone sera administré les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de trois semaines sous forme de perfusion intraveineuse d'une heure. La dose sera de 6 mg/m(2)/jour sur cinq jours consécutifs.
Autres noms:
  • Ixempra

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression
Délai: jusqu'à 44 mois
Le temps entre le premier jour de traitement et le jour de la progression de la maladie. La progression est définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La progression est une augmentation d'au moins 20% de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des LD enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
jusqu'à 44 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une réponse objective (réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP)) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
Délai: Deux ans
La réponse (réponse complète (RC) et réponse partielle (RP)) a été mesurée par le RECIST. La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la somme LD de base.
Deux ans
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, environ 84 mois et 25 jours
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module des événements indésirables. Les événements indésirables sont évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v4.0.
Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, environ 84 mois et 25 jours
Nombre de participants ayant subi des biopsies
Délai: Baseline et Cycle 2 Jour 1
Pour obtenir du tissu tumoral et effectuer une analyse des modifications moléculaires de la tumeur avant et après un cycle de chimiothérapie.
Baseline et Cycle 2 Jour 1
La survie globale
Délai: Délai entre le premier jour de traitement et le jour du décès, évalué jusqu'à environ 7 ans.
Délai entre le premier jour de traitement et le jour du décès.
Délai entre le premier jour de traitement et le jour du décès, évalué jusqu'à environ 7 ans.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profilage protéique du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 2 (VEGFR-2), du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 3 (VEGFR-3), du facteur de croissance des fibroblastes bêta (βFGF) et de l'érythropoïétine à partir de la ligne de base
Délai: Cycle 1 Jour 5 (C1D5), Cycle 2 Jour 1 (C2D1), Cycle 4 et Cycle 6
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
Cycle 1 Jour 5 (C1D5), Cycle 2 Jour 1 (C2D1), Cycle 4 et Cycle 6
Cellules endothéliales circulantes (CEC)
Délai: Baseline, Jour 5 et Cycle 2 Jour 1
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
Baseline, Jour 5 et Cycle 2 Jour 1
Densité des microvaisseaux
Délai: Avant le cycle 2
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire
Avant le cycle 2
Marqueurs endothéliaux tumoraux (TEM)
Délai: Cycle 1 Jour 5, Cycle 2 Jour 1, Cycle 4 Jour 1 et Cycle 6 Jour 1
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
Cycle 1 Jour 5, Cycle 2 Jour 1, Cycle 4 Jour 1 et Cycle 6 Jour 1
Constante du taux de croissance (g)
Délai: jusqu'à 50 jours
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
jusqu'à 50 jours
Pourcentage de participants avec une augmentation ou une diminution du taux de transfert de contraste direct (Ktrans) à l'aide de l'IRM par rapport à l'imagerie conventionnelle
Délai: Cycle 1 avant le jour 1 du traitement et le jour 5 suivant la perfusion
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
Cycle 1 avant le jour 1 du traitement et le jour 5 suivant la perfusion
Pourcentage de participants avec une augmentation ou une diminution du taux de transfert de contraste inverse (Kep) à l'aide de l'IRM par rapport à l'imagerie conventionnelle
Délai: Cycle 1 avant le jour 1 du traitement et le jour 5 suivant la perfusion
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
Cycle 1 avant le jour 1 du traitement et le jour 5 suivant la perfusion
Constante de taux de régression (d)
Délai: jusqu'à 50 jours
Cette évaluation se voulait une analyse exploratoire.
jusqu'à 50 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 janvier 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 juin 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juin 2009

Première publication (Estimation)

18 juin 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 avril 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 mars 2018

Dernière vérification

1 mars 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 090057
  • 09-C-0057

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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