Efficacia e sicurezza di Rigosertib IV nei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti in progressione dopo azacitidina o decitabina

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di MDS confermata entro 6 settimane prima dello screening secondo i criteri dell'OMS o la classificazione franco-americana-britannica (FAB).

• MDS classificate come segue, secondo i criteri dell'OMS e la classificazione FAB:

  • RAEB-1 (esplosioni BM dal 5% al ​​9%)
  • RAEB-2 (dal 10% al 19% di esplosioni BM)
  • CMML (dal 10% al 20% di blasti del midollo osseo) e globuli bianchi (WBC) < 13.000/μL
  • RAEB-t (dal 20% al 30% di blasti BM), che soddisfano i seguenti criteri: WBC < 25.000/μL all'ingresso nello studio; oppure, leucociti stabili (WBC) almeno 4 settimane prima dello screening e che non richiedano intervento per il controllo dei WBC con idrossiurea, chemioterapia o leucoferesi.
• Almeno una citopenia (conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1800/μL o conta piastrinica (PLT) < 100.000/μL o emoglobina (Hgb) < 10 g/dL).

• Progressione (secondo i criteri IWG 2006) in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento sottocutaneo o endovenoso con azacitidina o decitabina secondo l'etichettatura negli ultimi 2 anni, definita come segue:

  • Per i pazienti con ˂ 5% di BBML, aumento ≥ 50% di BMBL a ˃ 5% di BBML
  • Per i pazienti con 5-10% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a ˃ 10% di BMBL
  • Per i pazienti con 10-20% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a ˃ 20% di BMBL
  • Per i pazienti con 20-30% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a ˃ 30% di BMBL
  • Uno qualsiasi dei seguenti: diminuzione ≥ 50% rispetto ai livelli massimi di remissione/risposta nei granulociti o PLT; Diminuzione della concentrazione di Hgb di ≥ 2 g/dL; o, Dipendenza da trasfusione, definita come somministrazione di almeno 4 unità di RBC nelle ultime 8 settimane prima dello screening (i pazienti devono avere valori di Hgb ˂ 9 g/dL prima della trasfusione per essere presi in considerazione), in assenza di un'altra spiegazione.
• Non ha risposto, ha avuto una ricaduta, non è idoneo o ha scelto di non partecipare al trapianto di midollo osseo.
• Interrompere tutti gli altri trattamenti per MDS per almeno 4 settimane, ad eccezione di azacitidina o decitabina. Filgrastim (G-CSF) ed eritropoietina sono consentiti prima e durante lo studio come clinicamente indicato.
• Nessuna necessità medica di chemioterapia di induzione.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
• Disposto a rispettare i divieti e le restrizioni specificate in questo protocollo.
• Il paziente deve firmare un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Precedente partecipazione a uno studio clinico di rigosertib IV o orale.
• Anemia dovuta a fattori diversi dalla sindrome mielodisplastica (inclusi emolisi o sanguinamento gastrointestinale [GI]) a meno che non si sia stabilizzata per 1 settimana dopo la trasfusione di globuli rossi.
• Qualsiasi tumore maligno attivo nell'ultimo anno, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose o del carcinoma in situ della cervice o della mammella.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa.
• Infezione attiva che non risponde adeguatamente alla terapia appropriata.
• Bilirubina totale ≥ 1,5 mg/dL non correlata a emolisi o malattia di Gilbert.
• ALT/AST ≥ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dL.
• Ascite che richiede una gestione medica attiva inclusa la paracentesi o l'iponatriemia (definita come valore di sodio sierico <130 mEq/L).
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che non sono disposti a seguire rigorosi requisiti contraccettivi.
• Pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non hanno un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (βHCG) nelle urine allo Screening.
• Intervento chirurgico maggiore senza recupero completo o intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dalla visita del giorno 1 al basale/ciclo 1.
• Ipertensione incontrollata (definita come pressione sistolica ≥160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 110 mmHg).
• Crisi di nuova insorgenza (entro 3 mesi prima del basale) o crisi scarsamente controllate.
• Qualsiasi altro agente sperimentale concomitante o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia.
• Precedente trattamento con citarabina a basso dosaggio negli ultimi 2 anni.
• Terapia sperimentale entro 4 settimane dalla visita al basale/giorno 1.
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe la capacità del paziente di tollerare e/o soddisfare i requisiti dello studio.