Effekt og sikkerhet av IV Rigosertib hos MDS-pasienter med overskytende blaster som utvikler seg etter azacitidin eller decitabin

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av MDS bekreftet innen 6 uker før screening i henhold til WHO-kriterier eller fransk-amerikansk-britisk (FAB) klassifisering.

• MDS klassifisert som følger, i henhold til WHOs kriterier og FAB-klassifisering:

  • RAEB-1 (5 % til 9 % BM blasts)
  • RAEB-2 (10 % til 19 % BM blasts)
  • CMML (10 % til 20 % BM blaster) og hvite blodceller (WBC) < 13 000/μL
  • RAEB-t (20 % til 30 % BM blaster), som oppfyller følgende kriterier: WBC < 25 000/μL ved studiestart; eller, stabile hvite blodlegemer (WBC) minst 4 uker før screening og ikke krever intervensjon for WBC-kontroll med hydroksyurea, kjemoterapi eller leukoferese.
• Minst én cytopeni (Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1800/μL eller antall blodplater (PLT) < 100 000/μL eller hemoglobin (Hgb) < 10 g/dL).

• Progresjon (i henhold til 2006 IWG-kriterier) når som helst etter oppstart av subkutan eller intravenøs azacitidin- eller decitabinbehandling per merking i løpet av de siste 2 årene, definert som følger:

  • For pasienter med ˂ 5 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til ˃ 5 % BMBL
  • For pasienter med 5-10 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til ˃ 10 % BMBL
  • For pasienter med 10-20 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til ˃ 20 % BMBL
  • For pasienter med 20-30 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til ˃ 30 % BMBL
  • Enhver av følgende: ≥ 50 % reduksjon fra maksimale remisjons-/responsnivåer i granulocytter eller PLT; Reduksjon i Hgb-konsentrasjon med ≥ 2 g/dL; eller, transfusjonsavhengighet, definert som administrering av minst 4 RBC-enheter de siste 8 ukene før screening (pasienter må ha Hgb-verdier ˂ 9 g/dL før transfusjon for å bli vurdert), i fravær av annen forklaring.
• Har ikke svart på, fått tilbakefall etter, ikke kvalifisert eller valgt å ikke delta i benmargstransplantasjon.
• Avbryt alle andre behandlinger for MDS i minst 4 uker, bortsett fra azacitidin eller decitabin. Filgrastim (G-CSF) og erytropoietin er tillatt før og under studien som klinisk indisert.
• Ingen medisinsk behov for induksjonskjemoterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Villig til å følge forbudene og restriksjonene spesifisert i denne protokollen.
• Pasienten må signere et informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere deltagelse i en klinisk studie av IV eller oral rigosertib.
• Anemi på grunn av andre faktorer enn MDS (inkludert hemolyse eller gastrointestinal [GI] blødning) med mindre stabilisert i 1 uke etter RBC-transfusjon.
• Enhver aktiv malignitet i løpet av det siste året, unntatt hudkreft i basalcelle eller plateepitel eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert.
• Aktiv infeksjon responderer ikke tilstrekkelig på passende behandling.
• Totalt bilirubin ≥ 1,5 mg/dL ikke relatert til hemolyse eller Gilberts sykdom.
• ALAT/AST ≥ 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
• Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dL.
• Ascites som krever aktiv medisinsk behandling inkludert paracentese eller hyponatremi (definert som serumnatriumverdi på <130 mEq/L).
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende.
• Pasienter som ikke er villige til å følge strenge prevensjonskrav.
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke har en negativ urin beta-humant koriongonadotropin (βHCG) graviditetstest ved screening.
• Større operasjon uten full restitusjon eller større operasjon innen 3 uker etter baseline/syklus 1 dag 1 besøk.
• Ukontrollert hypertensjon (definert som et systolisk trykk ≥160 mmHg og/eller et diastolisk trykk ≥ 110 mmHg).
• Nye anfall (innen 3 måneder før baseline) eller dårlig kontrollerte anfall.
• Ethvert annet samtidig undersøkelsesmiddel eller kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi.
• Tidligere behandling med lavdose cytarabin i løpet av de siste 2 årene.
• Utredningsterapi innen 4 uker etter baseline/dag 1 besøk.
• Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som ville begrense pasientens evne til å tolerere og/eller etterleve studiekrav.