Pomalidomide nel trattamento di pazienti più giovani con tumori del sistema nervoso centrale ricorrenti, progressivi o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver ricevuto una terapia standard (o una terapia iniziale generalmente accettata se non esiste uno standard) e non avere una terapia curativa nota
• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di tumore primitivo del SNC ricorrente, progressivo o refrattario alla terapia standard; la malattia refrattaria sarà definita come la presenza di un'anomalia persistente all'imaging di risonanza magnetica (MRI) convenzionale che è ulteriormente distinta dall'istologia (biopsia o campione di lesione) o imaging avanzato, OPPURE come determinato dal medico curante e discusso con lo sperimentatore primario prima dell'immatricolazione; tutti i tumori devono avere una verifica istologica al momento della diagnosi o della recidiva ad eccezione dei pazienti con tumori intrinseci diffusi del tronco encefalico o gliomi delle vie ottiche; i pazienti con tumori del SNC associati a neurofibromatosi di tipo I (NF-1) sono idonei se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità
• I pazienti devono avere una malattia valutabile all'imaging MRI

• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) > 0,55 m^2 al momento dell'arruolamento

  • In caso di de-escalation dal livello di dose 1 al livello di dose 0, i pazienti con BSA <0,67 m^2 non sono idonei

• I pazienti devono essersi ripresi da tossicità clinicamente significative, acute, correlate al trattamento delle terapie precedenti; per quegli eventi avversi acuti al basale attribuibili alla terapia precedente, il recupero è definito come grado di tossicità =< 2, utilizzando Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 4.0, se non diversamente specificato nei criteri di inclusione ed esclusione

  • Gli agenti che potenzialmente rientrano in più di una categoria o che non rientrano chiaramente in nessuna delle categorie sopra elencate devono essere discussi con il ricercatore principale dello studio (PI) prima dell'arruolamento
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota più di 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o > 42 giorni se nitrosourea

• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi altro agente sperimentale più di 28 giorni prima dell'arruolamento (ad eccezione della fluorotimidina F-18 [FLT])

  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi altro agente biologico più di 7 giorni prima dell'arruolamento

• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi altro agente biologico più di 7 giorni prima dell'arruolamento

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi e discusso con il PI
• Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento
• Terapia immunomodulante: devono essere trascorsi più di 28 giorni dall'ultima dose di un agente immunomodulante, compresa la terapia vaccinale
• La somministrazione del radioisotopo, 18-FLT, che è attualmente oggetto di studio in uno studio di imaging all'interno del Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), è consentita > 72 ore prima dell'inizio di pomalidomide in questo studio; eventuali eventi avversi correlati all'FLT devono essersi risolti completamente

• I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale, irradiazione corporea totale (TBI) o >= 50% di radiazione del bacino > 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Irradiazione focale > 6 settimane prima dell'arruolamento
  • Radioterapia palliativa locale (XRT) (porta piccola) >= 4 settimane

• Il paziente deve essere:

  • >= 6 mesi dal trapianto allogenico di midollo osseo prima dell'arruolamento
  • >= 3 mesi dal midollo osseo autologo/cellule staminali prima dell'arruolamento
  • >= 3 mesi dal trapianto di cellule staminali o salvataggio senza trauma cranico senza malattia del trapianto contro l'ospite prima dell'arruolamento
  • Nessuna malattia del trapianto contro l'ospite
• I pazienti in terapia anticonvulsivante possono continuarla a discrezione del proprio medico curante; tuttavia, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di anticonvulsivanti come clinicamente indicato, se possibile
• I pazienti che assumono integratori alternativi dovrebbero essere fortemente incoraggiati a interromperli prima dell'arruolamento; se scelgono di continuare, possono iscriversi allo studio purché ricevano il supplemento da almeno 30 giorni, NON ci siano prove di disfunzione epatica, renale o di altri organi, la somministrazione sia approvata dal PI e la somministrazione sia documentata nel diario di studio
• I pazienti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per 5 giorni prima dell'arruolamento; il paziente potrebbe assumere dosi terapeutiche di steroidi durante gli aumenti iniziali della dose e prima di definire un RP2D; questo dovrebbe essere registrato nel database; una volta stabilito l'RP2D, l'arruolamento può essere limitato in base all'uso di steroidi; *le dosi sostitutive fisiologiche saranno definite su questo protocollo come non superiori a 0,75 mg/m^2/giorno di desametasone o equivalente di steroidi; dosi superiori saranno considerate terapeutiche
• Tutte le razze e i gruppi etnici sono ammissibili per questo studio
• I pazienti non devono presentare un peggioramento significativo dello stato clinico per un minimo di 2 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere

• I pazienti devono sottoporsi a una risonanza magnetica ripetuta prima dell'arruolamento se c'è un peggioramento significativo o nuovi sintomi neurologici nell'intervallo tra la scansione di idoneità e l'inizio della terapia del protocollo

  • La scansione ripetuta fungerà da nuovo riferimento e scansione di idoneità per questi pazienti
• La scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro 14 giorni dall'iscrizione deve essere >= 50
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni e recupero dal nadir)
• Emoglobina >= 8 g/dL (può ricevere trasfusioni)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Albumina >= 3 g/dL

• Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato; pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma che hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (radioisotopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 sono ammissibili

  • Creatinina sierica per età/sesso

    • da 3 a < 6 anni: 0,8 mg/dL
    • da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL
    • da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL
    • da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi) e 1,4 mg/dL (femmine)
    • >= 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi) e 1,4 mg/dL (femmine)
• La saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria deve essere >= 93% in aria ambiente
• I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim); devono essere trascorse due settimane se i pazienti hanno ricevuto formulazioni di polietilenglicole (PEG).

• Sono escluse le pazienti in gravidanza o in allattamento; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo al momento dell'arruolamento; inoltre, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere test di gravidanza negativi entro 10-14 giorni prima dell'inizio di pomalidomide (possono utilizzare il test di gravidanza di iscrizione se entro il limite di 10-14 giorni) E di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio di pomalidomide; questo protocollo definisce le seguenti categorie di potenziale rischio di gravidanza come:

  • Bambina/giovane adulta in età fertile come femmina che ha:

    • Raggiunto il menarca e/o lo sviluppo del seno, allo stadio di Tanner 2 o superiore
    • Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
  • Nota: l'amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile
• Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono utilizzare una o più forme di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico, come indicato nel Piano di minimizzazione del rischio di gravidanza con pomalidomide, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio; la vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile accettano e avranno avuto una contraccezione efficace senza interruzione per 28 giorni prima di iniziare con pomalidomide
• Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad esempio, infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li espongono a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio
• I pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore maligno non saranno eleggibili
• I pazienti con gliomi associati a radiazioni non saranno ammissibili
• I pazienti con una storia di trombosi non correlata alla linea centrale, più di una precedente trombosi correlata alla linea centrale o coagulopatia nota non saranno ammissibili; saranno esclusi i pazienti con un familiare di primo grado con una nota coagulopatia, e quindi, quando possibile, è essenziale ottenere un'anamnesi familiare; i pazienti attivamente in terapia anticoagulante non sono ammissibili
• Pazienti con una precedente storia di gravi reazioni allergiche associate a talidomide o lenalidomide
• Sono esclusi i pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale
• Sono esclusi i pazienti che assumono un inibitore noto da moderato a potente del CYP1A2; pomalidomide è metabolizzata principalmente da CYP1A2 e CYP3A; pomalidomide è anche un substrato per la permeabilità (P)-glicoproteina (P-gp)
• Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio
• I pazienti che hanno ricevuto pomalidomide in passato non sono idonei; i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con altri farmaci immunomodulatori (IMiD) (talidomide, lenalidomide) SONO ammissibili se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità e non presentano "tossicità significativa" associata all'uso di lenalidomide o talidomide; una tossicità "significativa" sarà definita come quella che ha richiesto una riduzione della dose o l'interruzione a causa della tossicità; si prega di discutere eventuali domande con il PI