Pomalidomida en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores del sistema nervioso central recurrentes, progresivos o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber recibido la terapia estándar (o la terapia inicial generalmente aceptada si no existe un estándar) y no tener una terapia curativa conocida
• Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor primario del SNC recurrente, progresivo o refractario a la terapia estándar; la enfermedad refractaria se definirá como la presencia de anomalías persistentes en imágenes de resonancia magnética (MRI) convencionales que se distinguen además por histología (biopsia o muestra de la lesión) o imágenes avanzadas, O según lo determine el médico tratante y se discuta con el investigador principal antes de la inscripción; todos los tumores deben tener verificación histológica ya sea en el momento del diagnóstico o de la recurrencia, excepto en pacientes con tumores intrínsecos difusos del tronco encefálico o gliomas de la vía óptica; los pacientes con tumores del SNC asociados con neurofibromatosis tipo I (NF-1) son elegibles si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable en imágenes de resonancia magnética

• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) > 0,55 m^2 en el momento de la inscripción

  • En caso de desescalada del nivel de dosis 1 al nivel de dosis 0, los pacientes con BSA < 0,67 m^2 no son elegibles

• Los pacientes deben haberse recuperado de toxicidades clínicamente significativas, agudas y relacionadas con el tratamiento de terapias anteriores; para aquellos eventos adversos basales agudos atribuibles a la terapia previa, la recuperación se define como un grado de toxicidad = < 2, utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 4.0, a menos que se especifique lo contrario en los criterios de inclusión y exclusión

  • Los agentes que potencialmente encajan en más de una categoría o que no encajan claramente en ninguna de las categorías enumeradas anteriormente deben discutirse con el investigador principal del estudio (PI) antes de la inscripción.
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida más de 28 días antes de la inscripción en el estudio o > 42 días si se trata de nitrosourea.

• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de cualquier otro agente en investigación más de 28 días antes de la inscripción (con la excepción de fluorotimidina F-18 [FLT])

  • Los pacientes deben haber recibido su última dosis de cualquier otro agente biológico más de 7 días antes de la inscripción

• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de cualquier otro agente biológico más de 7 días antes de la inscripción

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos y se debe discutir con el PI
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción
• Terapia inmunomoduladora: deben haber transcurrido más de 28 días desde la última dosis de un agente inmunomodulador, incluida la terapia con vacunas
• Se permite la administración del radioisótopo 18-FLT, que se está investigando simultáneamente en un estudio de imágenes dentro del Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), > 72 horas antes del inicio de pomalidomida en este estudio; cualquier evento adverso relacionado con el FLT debe haberse resuelto por completo

• Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal, irradiación corporal total (TBI) o >= 50 % de radiación de la pelvis > 3 meses antes de la inscripción
  • Irradiación focal > 6 semanas antes de la inscripción
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño) >= 4 semanas

• El paciente debe ser:

  • >= 6 meses desde el trasplante alogénico de médula ósea antes de la inscripción
  • >= 3 meses desde la médula ósea/células madre autólogas antes de la inscripción
  • >= 3 meses desde el trasplante o rescate de células madre sin TBI sin enfermedad de injerto contra huésped antes de la inscripción
  • Sin enfermedad de injerto contra huésped
• Los pacientes que reciben terapia anticonvulsiva pueden continuar a discreción de su médico tratante; sin embargo, se recomienda que los niveles de anticonvulsivos se controlen periódicamente según lo indicado clínicamente si es posible
• Se debe recomendar enfáticamente a los pacientes que toman suplementos alternativos que los descontinúen antes de la inscripción; si optan por continuar, pueden inscribirse en el estudio siempre que hayan estado recibiendo el suplemento durante al menos 30 días, NO haya evidencia de disfunción hepática, renal u otro órgano, la administración esté aprobada por el PI y la administración esté documentada en el diario de estudio
• Los pacientes deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante 5 días antes de la inscripción; el paciente puede estar tomando dosis terapéuticas de esteroides durante los aumentos de dosis iniciales y antes de definir un RP2D; esto debe registrarse en la base de datos; una vez que se ha establecido el RP2D, la inscripción puede limitarse en función del uso de esteroides;*las dosis de reemplazo fisiológico se definirán en este protocolo como no más de 0,75 mg/m^2/día de dexametasona o equivalente de esteroides; dosis superiores a esta se considerarán terapéuticas
• Todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.
• Los pacientes no deben tener un empeoramiento significativo en el estado clínico durante un mínimo de 2 días antes de la inscripción.
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras.

• Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética repetida antes de la inscripción si hay un empeoramiento significativo o nuevos síntomas neurológicos en el intervalo entre la exploración de elegibilidad y el inicio de la terapia del protocolo.

  • La exploración repetida actuará como una nueva línea de base y la exploración de elegibilidad para estos pacientes.
• La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para =< 16 años) evaluada dentro de los 14 días posteriores a la inscripción debe ser >= 50
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 100 000/mm^3 (sin apoyo, definido como ausencia de transfusión de plaquetas en 7 días y recuperación desde el punto más bajo)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (puede recibir transfusiones)
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
• Albúmina >= 3 g/dL

• Creatinina sérica basada en edad/sexo como se indica; pacientes que no cumplen los criterios siguientes pero que tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o una tasa de filtración glomerular (TFG) (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles

  • Creatinina sérica para edad/género

    • 3 a < 6 años: 0,8 mg/dL
    • 6 a < 10 años: 1 mg/dL
    • 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL
    • 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombres) y 1,4 mg/dL (mujeres)
    • >= 16 años: 1,7 mg/dL (hombre) y 1,4 mg/dL (mujer)
• La saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso debe ser >= 93 % en aire ambiente
• Los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes de la inscripción (es decir, filgrastim, sargramostim); deben haber transcurrido dos semanas si los pacientes recibieron formulaciones de polietilenglicol (PEG)

• Se excluyen las pacientes embarazadas o en período de lactancia; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la inscripción; además, las pacientes en edad fértil deben tener pruebas de embarazo negativas dentro de los 10 a 14 días antes de comenzar con pomalidomida (puede usar una prueba de embarazo de inscripción si está dentro del límite de 10 a 14 días) Y nuevamente dentro de las 24 horas antes de comenzar con pomalidomida; este protocolo define las siguientes categorías de riesgo potencial de maternidad como:

  • Niña/adulta joven en edad fértil como mujer que tiene:

    • Logró la menarquia y/o el desarrollo de los senos, en la etapa 2 de Tanner o mayor
    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
  • Nota: la amenorrea después de la terapia del cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos
• Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben usar formas médicamente aceptables de control de la natalidad como se indica en el Plan de minimización de riesgos de embarazo de pomalidomida, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio; la verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Las pacientes en edad fértil aceptan y habrán tenido un método anticonceptivo eficaz sin interrupción durante 28 días antes de comenzar con pomalidomida.
• El paciente o padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. ej., infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, los pondría en riesgo adicional de toxicidad. o interferiría con los procedimientos o resultados del estudio
• Los pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna no serán elegibles.
• Los pacientes con gliomas asociados a la radiación no serán elegibles
• Los pacientes con antecedentes de trombosis no relacionada con la vía central, más de una trombosis previa relacionada con la vía central o coagulopatía conocida no serán elegibles; se excluirán los pacientes con un familiar de primer grado con coagulopatía conocida, por lo que la obtención de antecedentes familiares es fundamental cuando sea posible; los pacientes en tratamiento anticoagulante activo no son elegibles
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida
• Se excluyen los pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación.
• Se excluyen los pacientes que toman un inhibidor conocido de moderado a potente de CYP1A2; pomalidomida se metaboliza principalmente por CYP1A2 y CYP3A; pomalidomida también es un sustrato para la permeabilidad (P)-glucoproteína (P-gp)
• Pacientes que, en opinión del investigador, no quieran o no puedan regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o para cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Los pacientes que hayan recibido pomalidomida en el pasado no son elegibles; los pacientes que han recibido tratamiento previo con otros medicamentos inmunomoduladores (IMiD) (talidomida, lenalidomida) SON elegibles si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad y no tienen una "toxicidad significativa" asociada con el uso de lenalidomida o talidomida; una toxicidad "significativa" se definirá como aquella que requirió una reducción de la dosis o la interrupción debido a la toxicidad; por favor discuta cualquier pregunta con el PI