Pomalidomida no tratamento de pacientes mais jovens com tumores recorrentes, progressivos ou refratários do sistema nervoso central

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter recebido terapia padrão (ou terapia inicial geralmente aceita se não houver padrão) e não ter nenhuma terapia curativa conhecida
• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumor primário do SNC recorrente, progressivo ou refratário à terapia padrão; a doença refratária será definida como a presença de anormalidade persistente na ressonância magnética convencional (MRI) que é posteriormente diferenciada por histologia (biópsia ou amostra da lesão) ou imagem avançada, OU conforme determinado pelo médico assistente e discutido com o investigador principal antes da inscrição; todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico ou recorrência, exceto para pacientes com tumores intrínsecos difusos do tronco cerebral ou gliomas da via óptica; pacientes com tumores do SNC associados à neurofibromatose tipo I (NF-1) são elegíveis se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade
• Os pacientes devem ter doença avaliável em imagens de ressonância magnética

• Os pacientes devem ter área de superfície corporal (BSA) > 0,55 m^2 no momento da inscrição

  • No caso de descalonamento do nível de dose 1 para o nível de dose 0, os pacientes com BSAs < 0,67 m^2 não são elegíveis

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas, agudas e relacionadas ao tratamento de terapias anteriores; para os eventos adversos agudos iniciais atribuíveis à terapia anterior, a recuperação é definida como um grau de toxicidade = < 2, usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 4.0, a menos que especificado de outra forma nos critérios de inclusão e exclusão

  • Os agentes que potencialmente se enquadram em mais de uma categoria ou que não se enquadram claramente em nenhuma categoria listada acima devem ser discutidos com o investigador principal (PI) do estudo antes da inscrição
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida há mais de 28 dias antes da inscrição no estudo ou > 42 dias se nitrosourea

• Os pacientes devem ter recebido a última dose de qualquer outro agente experimental mais de 28 dias antes da inscrição (com exceção da fluorotimidina F-18 [FLT])

  • Os pacientes devem ter recebido sua última dose de qualquer outro agente biológico por mais de 7 dias antes da inscrição

• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de qualquer outro agente biológico por mais de 7 dias antes da inscrição

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos e discutidos com o PI
• Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição
• Terapia imunomoduladora: deve ter decorrido mais de 28 dias desde a última dose de um agente imunomodulador, incluindo terapia de vacina
• A administração do radioisótopo 18-FLT, que está sendo investigado simultaneamente em um estudo de imagem no Consórcio Pediátrico de Tumor Cerebral (PBTC), é permitida > 72 horas antes do início da pomalidomida neste estudo; quaisquer eventos adversos relacionados ao FLT devem ter sido completamente resolvidos

• Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinal, irradiação total do corpo (TBI) ou >= 50% de radiação da pelve > 3 meses antes da inscrição
  • Irradiação focal > 6 semanas antes da inscrição
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta) >= 4 semanas

• O paciente deve ser:

  • >= 6 meses desde o transplante alogênico de medula óssea antes da inscrição
  • >= 3 meses desde medula óssea autóloga/célula-tronco antes da inscrição
  • >= 3 meses desde o transplante de células-tronco ou resgate sem TCE sem doença do enxerto contra o hospedeiro antes da inscrição
  • Sem doença do enxerto contra o hospedeiro
• Pacientes em terapia anticonvulsivante podem continuar a critério de seu médico assistente; no entanto, recomenda-se que os níveis de anticonvulsivantes sejam verificados periodicamente, conforme clinicamente indicado, se possível
• Pacientes em suplementos alternativos devem ser fortemente encorajados a interrompê-los antes da inscrição; se optarem por continuar, podem se inscrever no estudo desde que estejam recebendo o suplemento por pelo menos 30 dias, NÃO haja evidência de disfunção hepática, renal ou de outro órgão, a administração seja aprovada pelo PI e a administração seja documentada no diário de estudo
• Os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides por 5 dias antes da inscrição; o paciente pode estar tomando doses terapêuticas de esteróides durante os escalonamentos de dose iniciais e antes de definir um RP2D; isso deve ser registrado no banco de dados; uma vez estabelecido o RP2D, a inscrição pode ser limitada com base no uso de esteroides;*as doses de reposição fisiológica serão definidas neste protocolo como não mais que 0,75 mg/m^2/dia de dexametasona ou equivalente a esteroides; doses superiores a esta serão consideradas terapêuticas
• Todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo
• Os pacientes não devem ter piora significativa no estado clínico por um período mínimo de 2 dias antes da inscrição
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras

• Os pacientes devem ser submetidos a uma ressonância magnética repetida antes da inscrição se houver uma piora significativa ou novos sintomas neurológicos no intervalo entre a varredura de elegibilidade e o início da terapia de protocolo

  • A varredura de repetição atuará como uma nova linha de base e a varredura de elegibilidade para esses pacientes
• A escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou a pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de 14 dias após a inscrição deve ser >= 50
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias e recuperação do nadir)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (pode receber transfusões)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Albumina >= 3 g/dL

• Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado; pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas que apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (TFG) (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 são elegíveis

  • Creatinina sérica por idade/sexo

    • 3 a < 6 anos: 0,8 mg/dL
    • 6 a < 10 anos: 1 mg/dL
    • 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL
    • 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino) e 1,4 mg/dL (feminino)
    • >= 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino) e 1,4 mg/dL (feminino)
• A saturação de oxigênio medida pela oximetria de pulso deve ser >= 93% em ar ambiente
• Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim); duas semanas devem ter se passado se os pacientes receberam formulações de polietileno glicol (PEG)

• Pacientes grávidas ou amamentando são excluídos; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no momento da inscrição; além disso, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter testes de gravidez negativos dentro de 10 a 14 dias antes do início da pomalidomida (pode usar teste de gravidez de inscrição se dentro do limite de 10 a 14 dias) E novamente dentro de 24 horas antes do início da pomalidomida; este protocolo define as seguintes categorias de risco potencial para engravidar como:

  • Criança/jovem adulto do sexo feminino com potencial para engravidar como mulher que tem:

    • Menarca alcançada e/ou desenvolvimento mamário, no estágio Tanner 2 ou superior
    • Não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
  • Nota: a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar
• Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem usar formas clinicamente aceitáveis ​​de controle de natalidade, conforme declarado no Plano de Minimização do Risco de Gravidez de pomalidomida, que inclui abstinência durante o tratamento neste estudo; a verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar concordam e terão contracepção eficaz sem interrupção por 28 dias antes de iniciar a pomalidomida
• O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas) que, na opinião do investigador, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, colocando-os em risco adicional de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo
• Pacientes com histórico de qualquer outra malignidade não serão elegíveis
• Pacientes com gliomas associados à radiação não serão elegíveis
• Pacientes com histórico de trombose não relacionada à linha central, mais de uma trombose anterior relacionada à linha central ou coagulopatia conhecida não serão elegíveis; serão excluídos pacientes com familiar de primeiro grau com coagulopatia conhecida e, portanto, a obtenção da história familiar é essencial quando possível; pacientes ativamente em terapia anticoagulante não são elegíveis
• Pacientes com história prévia de reações alérgicas graves associadas à talidomida ou lenalidomida
• Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação são excluídos
• Os pacientes que tomam um conhecido inibidor moderado a potente do CYP1A2 são excluídos; a pomalidomida é metabolizada principalmente por CYP1A2 e CYP3A; a pomalidomida também é um substrato para permeabilidade (P)-glicoproteína (P-gp)
• Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Pacientes que receberam pomalidomida no passado não são elegíveis; pacientes que fizeram tratamento anterior com outros medicamentos imunomoduladores (IMiDs) (talidomida, lenalidomida) SÃO elegíveis se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade e não tiverem "toxicidade significativa" associada ao uso de lenalidomida ou talidomida; uma toxicidade "significativa" será definida como aquela que exigiu uma redução de dose ou descontinuação devido à toxicidade; por favor, discuta quaisquer perguntas com o PI