Помалидомид в лечении молодых пациентов с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными опухолями центральной нервной системы

Критерии включения:

• Пациенты должны получать стандартную терапию (или общепринятую предварительную терапию, если стандарта не существует) и не иметь известной лечебной терапии.
• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной опухоли ЦНС, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной к стандартной терапии; рефрактерное заболевание будет определяться как наличие стойкой аномалии на обычной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая дополнительно определяется гистологически (биопсия или образец поражения) или расширенной визуализацией, ИЛИ по определению лечащего врача и обсуждению с основным исследователем. до зачисления; все опухоли должны пройти гистологическую верификацию либо во время постановки диагноза, либо во время рецидива, за исключением пациентов с диффузными собственными опухолями ствола головного мозга или глиомами зрительного пути; пациенты с опухолями ЦНС, связанными с нейрофиброматозом типа I (NF-1), имеют право на участие, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• Пациенты должны иметь оцениваемое заболевание на МРТ.

• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) > 0,55 м^2 на момент регистрации.

  • В случае деэскалации с уровня дозы 1 до уровня дозы 0 пациенты с BSA < 0,67 м^2 не подходят.

• Пациенты должны были оправиться от клинически значимых, острых, связанных с лечением токсических эффектов предшествующих методов лечения; для тех острых исходных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, выздоровление определяется как степень токсичности = < 2 с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 4.0, если иное не указано в критериях включения и исключения.

  • Агенты, которые потенциально попадают более чем в одну категорию или явно не попадают ни в одну из перечисленных выше категорий, должны быть обсуждены с главным исследователем исследования (PI) до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии более чем за 28 дней до включения в исследование или > 42 дней, если нитромочевина

• Пациенты должны были получить последнюю дозу любого другого исследуемого препарата более чем за 28 дней до включения в исследование (за исключением фтортимидина F-18 [FLT]).

  • Пациенты должны были получить последнюю дозу любого другого биологического агента более чем за 7 дней до включения в исследование.

• Пациенты должны были получить последнюю дозу любого другого биологического агента более чем за 7 дней до включения в исследование.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений, и обсудить это с ИП.
• Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения.
• Иммуномодулирующая терапия: должно пройти более 28 дней с момента последней дозы иммуномодулирующего агента, включая вакцинотерапию.
• Введение радиоизотопа 18-FLT, который одновременно изучается в рамках исследования визуализации в рамках Консорциума по опухолям головного мозга у детей (PBTC), разрешено > 72 часов до начала приема помалидомида в этом исследовании; любые нежелательные явления, связанные с FLT, должны быть полностью устранены

• У пациентов должна быть последняя фракция:

  • Краниоспинальное облучение, облучение всего тела (ЧМТ) или >= 50% облучение таза > 3 месяцев до включения в исследование
  • Очаговое облучение > 6 недель до включения в исследование
  • Местная паллиативная лучевая терапия (XRT) (малый порт) >= 4 недели

• Пациент должен быть:

  • >= 6 месяцев с момента аллогенной трансплантации костного мозга до включения в исследование
  • >= 3 месяца с момента аутологичного костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование
  • >= 3 месяца с момента трансплантации или спасения стволовых клеток без ЧМТ и без реакции «трансплантат против хозяина» до включения в исследование
  • Отсутствие реакции «трансплантат против хозяина»
• Пациенты, получающие противосудорожную терапию, могут продолжать ее по усмотрению лечащего врача; тем не менее, рекомендуется периодически проверять уровни противосудорожных препаратов по клиническим показаниям, если это возможно.
• Пациентам, получающим альтернативные добавки, следует настоятельно рекомендовать прекратить их прием до включения в исследование; если они решат продолжить, они могут быть зачислены в исследование, если они получают добавку в течение не менее 30 дней, нет НИКАКИХ признаков дисфункции печени, почек или других органов, прием одобрен ИП и прием задокументирован. в учебном дневнике
• Пациенты должны получать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение 5 дней до включения в исследование; пациент может принимать терапевтические дозы стероидов во время начальной эскалации дозы и до определения RP2D; это должно быть зафиксировано в базе данных; после установления RP2D набор может быть ограничен в зависимости от использования стероидов; *физиологические заместительные дозы будут определены в этом протоколе как не более 0,75 мг/м^2/день дексаметазона или эквивалента стероидов; дозы выше этого будут считаться терапевтическими
• Все расы и этнические группы имеют право на участие в этом исследовании.
• У пациентов не должно быть значительного ухудшения клинического состояния в течение как минимум 2 дней до включения в исследование.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы.

• Пациенты должны пройти повторную МРТ перед включением в исследование, если есть значительное ухудшение или новые неврологические симптомы в интервале между сканированием для включения в исследование и началом терапии по протоколу.

  • Повторное сканирование будет действовать как новый базовый уровень и сканирование приемлемости для этих пациентов.
• Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение 14 дней после зачисления, должна быть >= 50
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней и восстановление после надира)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (можно переливание)
• Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3-кратного установленного верхнего предела нормы
• Альбумин >= 3 г/дл

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано; пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право

  • Креатинин сыворотки по возрасту/полу

    • от 3 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
    • от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
    • от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
    • от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
    • >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины)
• Насыщение кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии, должно быть >= 93% на комнатном воздухе.
• Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до включения в исследование (т. филграстим, сарграмостим); две недели должны были пройти, если пациенты получали препараты полиэтиленгликоля (ПЭГ)

• Беременные или кормящие грудью пациенты исключены; женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче на момент зачисления; кроме того, пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 10–14 дней до начала приема помалидомида (можно использовать пробный тест на беременность, если он находится в пределах 10–14 дней) И еще раз в течение 24 часов до начала приема помалидомида; этот протокол определяет следующие категории потенциального риска деторождения как:

  • Ребенок женского пола/молодой взрослый с детородным потенциалом как женщина, который имеет:

    • Достигнутое менархе и/или развитие молочных желез на стадии Таннера 2 или выше
    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
  • Примечание: аменорея после лечения рака не исключает детородный потенциал.
• Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму (формы) контроля над рождаемостью, как указано в Плане минимизации риска беременности помалидомидом, который включает воздержание во время лечения в рамках этого исследования; истинное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
• Женщины-пациентки детородного возраста соглашаются и будут пользоваться эффективной контрацепцией без перерыва в течение 28 дней до начала приема помалидомида.
• Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (например, серьезными инфекциями или выраженной сердечной, легочной, печеночной или другой органной дисфункцией), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или будет мешать процедурам или результатам исследования
• Пациенты с историей любого другого злокачественного новообразования не будут иметь права.
• Пациенты с радиационно-ассоциированными глиомами не будут иметь права.
• Пациенты с тромбозами, не связанными с центральными катетерами в анамнезе, более чем с одним тромбозом, связанным с центральными катетерами в анамнезе, или с известной коагулопатией не подходят; пациенты с членом семьи первой степени родства с известной коагулопатией будут исключены, и поэтому по возможности необходимо собрать семейный анамнез; пациенты, активно получающие антикоагулянтную терапию, не подходят
• Пациенты с предшествующей историей серьезных аллергических реакций, связанных с талидомидом или леналидомидом.
• Исключаются пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
• Исключаются пациенты, принимающие известный умеренный или сильный ингибитор CYP1A2; помалидомид в основном метаболизируется CYP1A2 и CYP3A; помалидомид также является субстратом для проницаемости (P)-гликопротеина (P-gp)
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых визитов для последующего наблюдения или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или для соблюдения плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.
• Пациенты, которые получали помалидомид в прошлом, не имеют права; пациенты, ранее получавшие лечение другими иммуномодулирующими препаратами (IMiD) (талидомид, леналидомид), имеют право на участие, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости и не имеют «значительной токсичности», связанной с использованием леналидомида или талидомида; «значительная» токсичность будет определена как токсичность, требующая снижения дозы или отмены из-за токсичности; пожалуйста, обсудите любые вопросы с PI