Pomalidomid w leczeniu młodszych pacjentów z nawracającymi, postępującymi lub opornymi na leczenie guzami ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą otrzymać standardową terapię (lub ogólnie przyjętą terapię wstępną, jeśli nie istnieje standard) i nie mają żadnej znanej terapii leczniczej
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego guza OUN, który jest nawracający, postępujący lub oporny na standardowe leczenie; choroba oporna na leczenie zostanie zdefiniowana jako obecność trwałych nieprawidłowości w konwencjonalnym obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które dodatkowo można odróżnić na podstawie badania histologicznego (biopsja lub próbka zmiany) lub zaawansowanego obrazowania LUB zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego i omówionymi z głównym badaczem przed rejestracją; wszystkie guzy muszą zostać zweryfikowane histologicznie w momencie rozpoznania lub w momencie nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z rozsianymi guzami pnia mózgu lub glejakami szlaku wzrokowego; pacjenci z guzami OUN związanymi z nerwiakowłókniakowatością typu I (NF-1) kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić w obrazowaniu MRI

• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć pole powierzchni ciała (BSA) > 0,55 m^2

  • W przypadku deeskalacji z poziomu dawki 1 do poziomu dawki 0, pacjenci z BSA < 0,67 m^2 nie kwalifikują się

• Pacjenci musieli wyleczyć się z istotnych klinicznie, ostrych, związanych z leczeniem toksyczności wcześniejszych terapii; w przypadku tych ostrych początkowych zdarzeń niepożądanych, które można przypisać wcześniejszej terapii, powrót do zdrowia definiuje się jako stopień toksyczności =< 2, stosując Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 4.0, chyba że określono inaczej w kryteriach włączenia i wyłączenia

  • Środki, które potencjalnie pasują do więcej niż jednej kategorii lub nie pasują wyraźnie do żadnej kategorii wymienionej powyżej, należy przed włączeniem omówić z głównym badaczem badania (PI)
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej mielosupresyjnej terapii przeciwnowotworowej wcześniej niż 28 dni przed włączeniem do badania lub > 42 dni, jeśli nitrozomocznik

• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę jakiegokolwiek innego badanego leku wcześniej niż 28 dni przed włączeniem (z wyjątkiem fluorotymidyny F-18 [FLT])

  • Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę jakiegokolwiek innego środka biologicznego wcześniej niż 7 dni przed włączeniem

• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę jakiegokolwiek innego środka biologicznego wcześniej niż 7 dni przed włączeniem

  • W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane i omówiono to z lekarzem prowadzącym
• Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania
• Terapia immunomodulacyjna: od ostatniej dawki czynnika modulującego odporność musi upłynąć ponad 28 dni, w tym terapia szczepionką
• Podawanie radioizotopu 18-FLT, który jest jednocześnie badany w badaniu obrazowym w ramach Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), jest dozwolone > 72 godziny przed rozpoczęciem pomalidomidu w tym badaniu; wszelkie zdarzenia niepożądane związane z FLT musiały całkowicie ustąpić

• Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

  • Napromienianie czaszkowo-rdzeniowe, napromienianie całego ciała (TBI) lub >= 50% napromieniowanie miednicy > 3 miesiące przed włączeniem
  • Naświetlanie ogniskowe > 6 tygodni przed włączeniem do badania
  • Miejscowa radioterapia paliatywna (XRT) (mały port) >= 4 tygodnie

• Pacjent musi być:

  • >= 6 miesięcy od allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego przed włączeniem
  • >= 3 miesiące od autologicznego pobrania szpiku kostnego/komórek macierzystych przed włączeniem
  • >= 3 miesiące od przeszczepu lub uratowania komórek macierzystych bez TBI bez choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi przed włączeniem
  • Brak choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Pacjenci stosujący leczenie przeciwdrgawkowe mogą je kontynuować według uznania lekarza prowadzącego; jednakże zaleca się okresowe sprawdzanie stężenia leków przeciwdrgawkowych, jeśli jest to możliwe ze wskazań klinicznych
• Pacjentów stosujących alternatywne suplementy należy zdecydowanie zachęcać do zaprzestania ich stosowania przed włączeniem do badania; jeśli zdecydują się kontynuować, mogą zapisać się na badanie, o ile otrzymują suplement przez co najmniej 30 dni, NIE ma dowodów na dysfunkcję wątroby, nerek lub innych narządów, podanie jest zatwierdzone przez PI, a podanie jest udokumentowane w dzienniku studiów
• Pacjenci muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów przez 5 dni przed włączeniem; pacjent może przyjmować terapeutyczne dawki steroidów podczas początkowego zwiększania dawki i przed zdefiniowaniem RP2D; należy to odnotować w bazie danych; po ustaleniu RP2D rekrutacja może być ograniczona ze względu na stosowanie sterydów; *fizjologiczne dawki zastępcze zostaną określone w niniejszym protokole jako nie większe niż 0,75 mg/m^2/dobę deksametazonu lub ekwiwalentu steroidów; dawki wyższe niż podane będą uważane za terapeutyczne
• Wszystkie rasy i grupy etniczne kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci nie powinni wykazywać znaczącego pogorszenia stanu klinicznego przez co najmniej 2 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe kapsułki

• Pacjenci powinni przejść powtórne badanie MRI przed włączeniem do badania, jeśli wystąpi znaczne pogorszenie lub nowe objawy neurologiczne w okresie między badaniem kwalifikacyjnym a rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem

  • Powtórne skanowanie będzie działać jako nowa linia bazowa i skanowanie kwalifikacji dla tych pacjentów
• Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS dla > 16 roku życia) lub punktacja Lansky'ego (LPS dla =< 16 lat) oceniana w ciągu 14 dni od rejestracji musi być >= 50
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mm^3
• Płytki krwi >= 100 000/mm^3 (nieobsługiwane, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni i powrót do nadiru)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (może otrzymać transfuzję)
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy
• Albumina >= 3 g/dl

• Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci, jak podano; pacjenci, którzy nie spełniają poniższych kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) (radioizotop lub jotalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 kwalifikują się

  • Kreatynina w surowicy dla wieku/płci

    • 3 do < 6 lat: 0,8 mg/dl
    • 6 do < 10 lat: 1 mg/dl
    • 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl
    • 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyzna) i 1,4 mg/dl (kobieta)
    • >= 16 lat: 1,7 mg/dL (mężczyzna) i 1,4 mg/dL (kobieta)
• Nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii musi wynosić >= 93% w powietrzu pokojowym
• Pacjentom należy odstawić wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem (tj. filgrastym, sargramostym); musiały upłynąć dwa tygodnie, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty glikolu polietylenowego (PEG).

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią są wykluczeni; pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w momencie włączenia; ponadto pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 10-14 dni przed rozpoczęciem stosowania pomalidomidu (można zastosować rejestracyjny test ciążowy, jeśli mieści się to w limicie 10-14 dni) ORAZ ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem stosowania pomalidomidu; niniejszy protokół definiuje następujące kategorie potencjalnego ryzyka związanego z zajściem w ciążę:

  • Dziecko płci żeńskiej/młoda osoba dorosła w wieku rozrodczym jako kobieta, która:

    • Osiągnięta pierwsza miesiączka i/lub rozwój piersi w stopniu Tannera 2 lub wyższym
    • Nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. Miesiączka miała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy)
  • Uwaga: brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę
• Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą stosować medycznie akceptowalną formę antykoncepcji zgodnie z Planem minimalizacji ryzyka ciąży pomalidomidem, który obejmuje abstynencję podczas leczenia w ramach tego badania; prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Pacjentki w wieku rozrodczym wyrażają zgodę i będą stosowały skuteczną antykoncepcję bez przerwy przez 28 dni przed rozpoczęciem stosowania pomalidomidu
• Pacjent lub rodzic/opiekun jest w stanie zrozumieć treść zgody i jest skłonny podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (np. poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, naraża ich na dodatkowe ryzyko toksyczności lub kolidowałyby z procedurami badania lub wynikami
• Pacjenci z historią jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego nie będą kwalifikować się
• Pacjenci z glejakami związanymi z promieniowaniem nie będą się kwalifikować
• Pacjenci z historią zakrzepicy niezwiązanej z cewnikiem centralnym, więcej niż jedną wcześniejszą zakrzepicą związaną z cewnikiem centralnym lub znaną koagulopatią nie kwalifikują się; pacjenci z członkiem rodziny pierwszego stopnia ze stwierdzoną koagulopatią zostaną wykluczeni, dlatego w miarę możliwości niezbędne jest uzyskanie wywiadu rodzinnego; pacjenci aktywnie stosujący leczenie przeciwzakrzepowe nie kwalifikują się
• Pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi związanymi z talidomidem lub lenalidomidem w wywiadzie
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną
• Pacjenci przyjmujący znany umiarkowany do silnego inhibitor CYP1A2 są wykluczeni; pomalidomid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i CYP3A; pomalidomid jest także substratem przepuszczalności (P)-glikoproteiny (P-gp)
• Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali pomalidomid w przeszłości, nie kwalifikują się; pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni innymi lekami immunomodulującymi (IMiD) (talidomid, lenalidomid) Kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne i nie mieli „znaczącej toksyczności” związanej ze stosowaniem lenalidomidu lub talidomidu; „znacząca” toksyczność będzie zdefiniowana jako taka, która wymagała zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia z powodu toksyczności; proszę omówić wszelkie pytania z PI