Proteina di fusione EphB4-HSA ricombinante con regimi chemioterapici standard nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto

• Le donne in età fertile (WOCBP) e i pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale che il rischio di gravidanza sia ridotto al minimo; WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa; la postmenopausa è definita come:

  • Amenorrea >= 12 mesi consecutivi senza un'altra causa o
  • Per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL
  • Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (ad esempio, vasectomia) dovrebbe essere considerato potenzialmente fertile
• Il WOCBP deve avere un test siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale
• I pazienti con infezione da epatite B devono essere in terapia antivirale appropriata
• BRACCIO A COORTE 1: i pazienti devono avere un adenocarcinoma pancreatico avanzato (non resecabile o metastatico)
• ARM A COHORT 1: i pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia per malattia metastatica o avanzata; la terapia adiuvante a base di gemcitabina è consentita purché il trattamento adiuvante sia stato completato >= 6 mesi prima della diagnosi di recidiva di malattia
• BRACCIO A COORTE 1: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• BRACCIO A COORTE 1: Conta piastrinica >= 100.000/ul
• ARM A COORTE 1: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2 x limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, allora deve essere < 5 volte l'ULN
• BRACCIO A COORTE 1: Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• ARM A COHORT 1: Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale, o clearance della creatinina >= 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
• BRACCIO A COORTE 1: Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• BRACCIO B COORTE 2: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma della testa e del collo (a cellule squamose)
• BRACCIO B COORTE 2: i pazienti devono aver fallito il trattamento con terapia a base di platino con o senza cetuximab; precedente terapia con un platino in concomitanza con radiazioni seguita da progressione della malattia entro 6 mesi conterà come fallimento di una precedente linea di terapia a base di cisplatino
• BRACCIO B COORTE 2: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• BRACCIO B COORTE 2: conta piastrinica >= 100.000/ul
• BRACCIO B COORTE 2: AST e ALT =< 2 X ULN; se sono presenti metastasi epatiche, allora deve essere < 5 volte l'ULN
• BRACCIO B COORTE 2: Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore normale istituzionale (IULN)
• BRACCIO B COORTE 2: Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• BRACCIO B COORTE 2: Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale, o clearance della creatinina >= 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti devono aver fallito una precedente linea di terapia sistemica per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato; la precedente terapia adiuvante con successiva recidiva entro 6 mesi dal completamento della terapia conterà come una precedente linea di terapia sistemica e tali pazienti saranno idonei
• BRACCIO B COORTE 3: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• BRACCIO B COORTE 3: Conta piastrinica >= 100.000/ul
• BRACCIO B COORTE 3: AST e ALT =< 2 X ULN; se sono presenti metastasi epatiche, allora deve essere < 5 volte l'ULN
• BRACCIO B COORTE 3: Bilirubina totale =< 1,5 x IULN
• BRACCIO B COORTE 3: Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• BRACCIO B COORTE 3: Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale, o clearance della creatinina >= 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
• BRACCIO C COORTE 4: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente o citologicamente comprovata di carcinoma della colecisti avanzato (non resecabile o metastatico) o colangiocarcinoma ed essere candidati alla terapia di prima linea con gemcitabina e cisplatino
• ARM C COORTE 4: i pazienti non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per malattia avanzata o metastatica; la chemioterapia adiuvante precedente o la chemioterapia e la radioterapia concomitanti sono consentite se sono state completate >= 6 mesi prima della diagnosi di malattia ricorrente
• ARM C COORTE 4: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
• ARM C COORTE 4: Conta piastrinica >= 100.000/ul
• BRACCIO C COORTE 4: AST e ALT =< 5 x ULN
• BRACCIO C COORTE 4: Bilirubina totale =< 2 X IULN
• ARM C COORTE 4: Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• COORTE ARM C 4: Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale, o clearance della creatinina >= 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
• BRACCIO C COORTE 4: i pazienti che hanno avuto decompressione dell'albero biliare negli ultimi 14 giorni, devono avere un livello di bilirubina stabile come confermato da due misurazioni che si trovano entro 5-7 giorni l'una dall'altra; (la seconda misurazione deve essere ottenuta entro 7 giorni prima della registrazione); sia la prima che la seconda misurazione devono essere =< 2 X IULN; la stabilità è definita quando la seconda misura non supera di più di un punto la prima

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia antitumorale (chemioterapia citotossica, terapia mirata o radiazioni) negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• I pazienti non devono avere un'infezione sistemica maggiore attiva che richieda antibiotici sistemici 72 ore o meno prima della prima dose del farmaco in studio
• I pazienti non devono avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate; possono essere arruolati pazienti le cui metastasi al SNC sono state trattate con chirurgia o radioterapia, che non sono più in terapia con corticosteroidi e che sono neurologicamente stabili
• I pazienti non devono avere nessuno dei seguenti: insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, sindrome coronarica acuta, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che hanno richiesto il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti; o qualsiasi altra condizione medica intercorrente che controindica il trattamento con sEphB4HSA o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze correlate al trattamento
• I pazienti non devono avere alcuna altra condizione, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento
• I pazienti non devono assumere alcuna dose di warfarin o essere in terapia anticoagulante a dose piena con altri agenti, tra cui eparina a basso peso molecolare, agenti antitrombinici, agenti antiaggreganti piastrinici e aspirina a dose piena nei 7 giorni precedenti alla prima dose del farmaco in studio; sono ammessi pazienti in dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare
• I pazienti non devono aver avuto alcun sanguinamento attivo nelle ultime =< 4 settimane o avere una diatesi emorragica altrimenti nota
• I pazienti non devono avere QT corretto (QTc)F (Fridericia Correction Formula) > 480 su 2 su 3 elettrocardiogrammi (ECG) (se il primo ECG è =< 480, non è necessario ripetere, se il primo ECG è > 480 ripetere due volte per un totale di 3 ECG)
• I pazienti non devono avere ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg; i pazienti la cui pressione sanguigna può essere controllata dal punto di vista medico possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta che la pressione sanguigna (BP) è sotto controllo
• I pazienti non devono avere una neuropatia sensoriale di grado >
• I pazienti non devono avere un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• ARM A COHORT 1: i pazienti non devono essere stati precedentemente esposti a nab-paclitaxel
• ARM A COHORT 1: i pazienti non devono avere una storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, o di condizioni come sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple
• BRACCIO B COORTE 2: i pazienti non devono essere stati precedentemente esposti a docetaxel
• BRACCIO B COORTE 2: i pazienti con carcinoma della testa e del collo non devono avere evidenza radiologica di coinvolgimento arterioso maggiore
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti non devono essere stati precedentemente esposti a docetaxel
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti non devono aver avuto più di una linea di terapia sistemica precedente per carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (incluso il trattamento con un agente mirato); la precedente terapia adiuvante completata più di 6 mesi prima della recidiva della malattia non conterà come una precedente linea di terapia sistemica per la malattia avanzata
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti non devono avere emottisi attiva clinicamente significativa
• BRACCIO B COORTE 3: i pazienti non devono avere una lesione centrale con evidenza radiologica di coinvolgimento arterioso
• ARM C COORTE 4: i pazienti non devono avere una precedente esposizione al cisplatino