CPC-201 Demenza di tipo morbo di Alzheimer: studio PET

I pazienti continueranno con la dose di 10 mg/giorno di donepezil con l'aggiunta di 15 mg/giorno di solifenacina almeno per una settimana, il donepezil sarà titolato da 10 a 50 mg/giorno (dose massima consentita; MAD) o l'MTD di ciascun paziente con incrementi di 5 o 10 mg settimanali o bisettimanali secondo quanto appropriato dal punto di vista medico. Quando viene raggiunta la MTD o la MAD di donepezil co-somministrato con solifenacina 15 mg/die come CPC-201, il trattamento sarà mantenuto stabilmente, come tollerato, per 3 mesi.

I pazienti che completano con successo questo protocollo avranno la possibilità di continuare con un'estensione aperta del loro trattamento CPC-201 (protocollo separato) o tornare al loro regime terapeutico precedente al ricovero e dimessi dallo studio.

Nei giorni dell'aumento della dose del farmaco oggetto dello studio, i pazienti saranno valutati presso una clinica in regime ambulatoriale.

Si tratta di uno studio sequenziale condotto in 6 fasi in pazienti con AD che in precedenza avevano ricevuto donepezil alla dose di 10 mg/die:

1. Selezione
2. Valutazione di base
3. Introduzione di solifenacina alla dose di 15 mg/die (somministrata con donepezil continuato 10 mg/die come CPC-201);
4. Aumento della dose di donepezil alla MTD o 50 mg/giorno (MAD) di ciascun soggetto, somministrato in combinazione con solifenacina 15 mg/giorno come CPC-201;
5. Mantenimento del donepezil alla sua MTD (o MAD) in combinazione con solifenacina 15 mg/giorno come CPC-201 per 3 mesi;
6. Uscita dal protocollo (dopo la ripresa del regime di trattamento pre-studio e il completamento con successo di un controllo di sicurezza post-studio di un mese) o ingresso facoltativo in una fase di estensione di 6 mesi.

Valutazione di base (durante l'introduzione della solifenacina): dopo aver completato con successo una valutazione di screening e l'ingresso in questo studio, i partecipanti continueranno a ricevere 10 mg di donepezil e riceveranno valutazioni neuropsicologiche presso la clinica insieme a una scansione PET 11C-PMP e studi di risonanza magnetica associati del cervello secondo l'Università del Michigan.

Introduzione di solifenacina: dopo il periodo di valutazione basale di una settimana, il trattamento con solifenacina verrà iniziato a 15 mg/giorno per almeno una settimana mentre i pazienti continueranno a ricevere donepezil a una dose di 10 mg/giorno. Coloro che non tollerano la solifenacina saranno ritirati dallo studio e sostituiti.

Escalation di donepezil: durante questa fase, pur continuando a ricevere 15 mg/die di solifenacina, la dose di donepezil verrà gradualmente aumentata settimanalmente o bisettimanalmente con incrementi di 5 o 10 mg a seconda della tolleranza. La dose di donepezil sarà aumentata fino al raggiungimento della prima dose intollerabile (FID) o fino al raggiungimento di una dose di 50 mg/die, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Una volta che i pazienti raggiungono il loro FID, il loro MTD sarà definito come la loro dose tollerata immediatamente precedente. Durante la titolazione della dose, i ricercatori possono estendere la stessa dose di donepezil per ulteriori giorni o ridurla temporaneamente (o permanentemente) come indicato dal punto di vista medico. Nei giorni dell'aumento della dose di donepezil, i pazienti rimarranno in clinica per almeno 5 ore dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o fino alla scomparsa dei segni e sintomi di effetti avversi significativi dal punto di vista medico.

Mantenimento della dose di donepezil: durante questa fase, i pazienti continueranno il trattamento con donepezil (a MTD) e solifenacina (15 mg/giorno) per 3 mesi (± 2 settimane). Il tutto sarà seguito da interviste telefoniche settimanali e visite cliniche mensili per valutare la sicurezza e la tollerabilità. Se si sviluppano eventi avversi intollerabili (AE), la dose giornaliera di donepezil verrà ridotta e il paziente continuerà il trattamento con il nuovo MTD per altre 2 settimane o fino al completamento della fase di mantenimento, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. I pazienti che continuano a manifestare eventi avversi intollerabili dopo diverse titolazioni verranno ritirati dallo studio.

Test di fine studio al termine del mantenimento della dose di donepezil: dopo il completamento del trattamento di 3 mesi (± 2 settimane) con donepezil (a MTD) e solifenacina (15 mg/giorno), i partecipanti allo studio riceveranno una ripetizione del loro esame clinico, test di sicurezza di laboratorio di routine e studi associati alla PET.

I pazienti che completano con successo questo protocollo avranno quindi la possibilità di continuare con un'estensione aperta del loro trattamento CPC-201 (protocollo separato) o di essere riportati al loro regime terapeutico precedente al ricovero e dimessi dallo studio.

Uscita dallo studio: al termine di questo studio, i soggetti torneranno alla loro dose giornaliera originale di donepezil. Lo sperimentatore deciderà se il paziente deve interrompere la dose elevata di donepezil senza titolazione verso il basso, o se donepezil deve essere titolato verso il basso alla dose pre-studio di donepezil. Qualunque sia la decisione, il paziente verrà normalmente trattato per almeno altri 7 giorni con solifenacina 15 mg/die.