Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico

Il cancro al seno positivo al recettore ormonale è oggi la presentazione più comune del cancro al seno. La terapia endocrina è la modalità di trattamento preferita nel carcinoma mammario in fase iniziale e avanzato con recettori ormonali positivi.

Fulvestrant è un antagonista del recettore degli estrogeni indicato per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni, localmente avanzato o metastatico per recidiva della malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante o progressione della malattia in terapia con un antiestrogeno.

Fulvestrant è un down-regulator selettivo del recettore degli estrogeni che si lega in modo competitivo ai recettori degli estrogeni, con un'affinità di legame circa 100 volte maggiore di quella del tamoxifene. Una volta legato al recettore, la dimerizzazione del recettore degli estrogeni e la traslocazione nucleare vengono inibite, con conseguente degradazione accelerata del recettore. Oltre al recettore nucleare degli estrogeni, fulvestrant blocca i recettori citoplasmatici e quelli legati alla membrana. Si suggerisce pertanto che fulvestrant inibisca il crosstalk recettore degli estrogeni/fattore di crescita responsabile dell'attivazione del recettore degli estrogeni in assenza di estrogeni.

Nelle donne in premenopausa, la combinazione di analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine e tamoxifene è uno standard di cura per le donne in premenopausa con carcinoma mammario metastatico endocrino-sensibile. Dopo la progressione della malattia, pazienti selezionate possono essere candidate per un ulteriore trattamento endocrino in combinazione con la soppressione della funzione ovarica in corso.

Diversi studi preclinici hanno dimostrato che fulvestrant era nettamente più efficace del tamoxifene nell'inibire la crescita in vitro delle cellule di carcinoma mammario umano ed era anche efficace nei modelli murini di xenotrapianto di carcinoma mammario resistente al tamoxifene.

Fulvestrant si è inoltre dimostrato attivo in pazienti precedentemente non trattati con terapie endocrine, sia in ambito neoadiuvante che metastatico, da solo o in combinazione con altre terapie come l'IA o farmaci mirati.

In uno studio condotto da Bartsch R et al ha rivelato che è stata osservata una risposta completa in un singolo paziente, una risposta parziale in tre e una stabilizzazione della malattia ≥ 6 mesi in undici pazienti, con un risultato di CBR del 58%. Il tempo mediano alla progressione è stato di 6 mesi e la sopravvivenza globale di 32 mesi nelle donne in premenopausa trattate con fulvestrant per carcinoma mammario metastatico.

L'efficacia di fulvestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni, è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale precedentemente non trattate o trattate con terapia ormonale. In uno studio di fase III, fulvestrant ha dimostrato un'efficacia clinica equivalente o migliorata rispetto agli agenti endocrini consolidati. Attualmente, fulvestrant è autorizzato a livello globale come trattamento endocrino di prima linea per il carcinoma mammario avanzato nelle donne in post-menopausa.

Nel contesto metastatico del carcinoma mammario in premenopausa, il tamoxifene o gli inibitori dell'aromatasi, entrambi con soppressione/ablazione ovarica, dovrebbero essere la scelta preferita, a meno che non sia necessaria una rapida riduzione del tumore. Non sono disponibili dati con fulvestrant in pazienti giovani.

Fulvestrant ha ricevuto una nuova indicazione dalla Food Drug Administration nel dicembre 2016, in combinazione con palbociclib, in entrambe le donne in pre/peri/postmenopausa con carcinoma mammario in progressione dopo terapia endocrina.

Per quanto riguarda la dose ottimale di fulvestrant, lo studio FIRST ha indicato un'efficacia superiore di fulvestrant 500 mg, pertanto fulvestrant nelle donne in premenopausa dovrebbe essere utilizzato in un regime ad alto dosaggio/dose di carico.

La principale tossicità del fulvestrant segnalata era rappresentata da sintomi vasomotori (vampate di calore) ed effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito, anoressia, diarrea e dolore addominale.