Farmaci Immuno-Oncologici Elotuzumab, Anti-LAG-3 e Anti-TIGIT

Criterio di inclusione:

1. 18 anni di età o superiore.
2. Disposto e in grado di fornire il consenso informato
3. Il paziente ha ricevuto almeno 3 precedenti linee di terapia e deve aver ricevuto una terapia precedente comprendente almeno un farmaco di ciascuna classe di farmaci; IMiD, inibitori del proteasoma e anticorpo monoclonale anti-CD38.

4. I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤ 14 giorni prima dell'inizio della terapia:

   1. ANC ≥ 1000/ul (senza supporto del fattore di crescita entro 14 giorni dall'inizio della terapia)
   2. Hgb ≥ 8 g/dl
   3. PLT ≥ 75.000/ul (senza supporto trasfusionale entro 14 giorni dall'inizio della terapia)
   4. Bilirubina totale
   5. AST e ALT < 2,5x ULN
   6. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft Gault

5. Malattia misurabile di MM come definita da almeno UNO dei seguenti:

   1. Proteina monoclonale sierica ≥1,0 ​​g mediante elettroforesi proteica
   2. ≥200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
   3. FLC dell'immunoglobulina sierica ≥10 mg/dL E rapporto anormale delle immunoglobuline sieriche kappa/ lambda FLC.
6. Funzionalità tiroidea normale o stabile con supplementazione ormonale secondo la valutazione dello sperimentatore.
7. Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.
8. Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up.
9. Malattia priva di precedenti tumori maligni da ≥ 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, del carcinoma "insitu" della cervice o della mammella o del carcinoma della prostata che non richiede terapia
10. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire l'ICF firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette.
11. Tutti i partecipanti allo studio devono essere disposti a registrarsi e rispettare il programma obbligatorio di strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS®) con pomalidomide (POMALYST®) ed essere disposti a usare la contraccezione 28 giorni prima del trattamento con pomalidomide e continuare fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pomalidomide.
12. In grado di assumere aspirina (81 o 325 mg) al giorno come anticoagulante profilattico. Per i pazienti intolleranti all'aspirina o per i pazienti ad alto rischio con precedenti di eventi tromboembolici, è consentita la tromboprofilassi con altri agenti anticoagulanti, tra cui eparina a basso peso molecolare, warfarin o nuovi anticoagulanti orali come apixaban o rivaroxaban.
13. Tutte le donne in età fertile (FCBP)* devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) documentato ≤7 giorni prima dell'inizio della terapia con test di gravidanza ripetuto il giorno 1 di ogni ciclo e alla visita EoT. Nota: è richiesto un test di gravidanza aggiuntivo come condizione del programma POMALYST REMS® prima e durante il trattamento e dopo l'ultima dose di pomalidomide. FCBP deve avere 2 test di gravidanza negativi prima di iniziare il trattamento con pomalidomide. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni prima della prescrizione di POMALYST e il secondo test entro 24 ore prima della prescrizione della terapia con POMALYST e poi settimanalmente durante le prime 4 settimane, successivamente ogni 4 settimane nelle donne con cicli mestruali regolari o ogni 2 settimane nelle femmine con cicli mestruali irregolari. La sezione 8.1 del protocollo fornisce linee guida sull'uso e sui tempi richiesti per la contraccezione. NOTA: *Una donna in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), positivo all'antigene di superficie dell'epatite B, positivo alla PCR per l'epatite B o infezione attiva da epatite C
2. Donne incinte o che allattano;
3. Qualsiasi condizione medica clinicamente significativa e non controllata inclusa, ma non limitata a, infarto miocardico o ictus/attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi, angina incontrollata negli ultimi 3 mesi, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca (come tachicardia ventricolare, fibrillazione, o torsioni di punta), pericardite, miocardite, cardiomiopatia, necessità di ossigeno supplementare;
4. Qualsiasi malattia psichiatrica/situazioni sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, imporrebbero un rischio eccessivo per il paziente o potrebbero interferire con la compliance o l'interpretazione dei risultati dello studio;
5. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec, ad eccezione del blocco di branca destro;
6. Infezione in corso o attiva, che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica < 7 giorni prima dell'inizio della terapia
7. Incapacità di tollerare la tromboprofilassi;
8. Noto coinvolgimento del SNC;
9. Intolleranza grave nota alla terapia steroidea (evento avverso di grado 3 o superiore che non risponde alla riduzione della dose e/o a discrezione dello sperimentatore);
10. Storia di malattia autoimmune, che richiede terapia incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite , o sospetta malattia autoimmune. (I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, eutiroideo con una storia di malattia di Graves (i partecipanti con sospette malattie autoimmuni della tiroide devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e Ig stimolanti la tiroide prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio), psoriasi che non richiede un trattamento sistemico, asma ben controllato e/o rinite allergica lieve [allergie stagionali], o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno);
11. Classificazione NYHA > Classe 2;
12. Amiloidosi concomitante, leucemia plasmacellulare o sindrome POEMS [discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale (proteina M) e alterazioni cutanee;
13. Storia di eritema multiforme o ipersensibilità grave (≥ grado 3) a precedenti IMiD;
14. 14. Terapia antitumorale entro i tempi specificati prima dell'inizio della terapia: agenti sperimentali citotossici, entro 3 settimane (6 settimane per le nitrosouree), IMiD, inibitori del proteosoma o corticosteroidi entro 2 settimane, terapie sperimentali entro 14 giorni o 5 emi- vita del farmaco sperimentale, qualunque sia la più lunga, e anticorpi monoclonali entro 4 settimane, bispecifici (anticorpi) entro 4 settimane, CAR-T entro 4 settimane dopo l'infusione. Prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale q.d. o il suo equivalente per la gestione dei sintomi delle condizioni di comorbilità è consentito, ma la dose deve essere stabile per almeno 7 giorni. Vaccini vivi entro 30 giorni (il vaccino contro l'influenza stagionale inattivato può essere somministrato ai pazienti prima del trattamento e durante la terapia senza restrizioni). Termini più brevi possono essere presi in considerazione in consultazione con il PI;
15. - Precedente intervento chirurgico importante o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio della terapia;
16. Precedente terapia con Anti-TIGIT o Anti-LAG-3; Elotuzumab
17. Qualsiasi reazione avversa > Grado 1 irrisolta da trattamenti precedenti secondo NCI CTC AE v 5.0. È ammessa la presenza di alopecia o neuropatia periferica ≤ Grado 2 senza dolore;
18. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche;
19. Terapia immunosoppressiva negli ultimi 2 mesi prima dell'inizio della terapia;
20. Trapianto autologo di cellule staminali se < 12 settimane dall'inizio della terapia;
21. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica, ecc.);

22. Troponina cardiaca T (cTnT) o I(cTnI)≥2×ULN istituzionale.

    1. I soggetti con livelli di cTnT o cTnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 ULN
    2. Se i livelli di cTnT o cTnI sono > 1 ULN a 24 ore, il soggetto può essere sottoposto a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il ricercatore principale.