Inibizione della trascrizione inversa nella sindrome di Aicardi-Goutières (AGS-RTI)

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una grave malattia infantile del cervello associata a livelli molto elevati di una sostanza chimica chiamata interferone di tipo I. Normalmente gli esseri umani producono interferone solo quando sono infettati da un virus. In AGS, non c'è infezione virale evidente. Invece, a causa di cambiamenti (mutazioni) nel codice genetico in questi individui, si ritiene che le cellule del corpo siano indotte a pensare che il DNA della persona sia virale - vale a dire, c'è confusione nel dire "sé" ' da 'non sé'.

Infatti, una grande quantità del nostro DNA è costituita da virus antichi (chiamati "retrovirus endogeni" e talvolta anche "DNA spazzatura"), che sono stati inclusi nel nostro materiale genetico nel corso di milioni di anni. Questi retrovirus endogeni possono ancora agire come un virus proveniente dall'esterno del corpo, quindi devono essere controllati. Gli investigatori si sono chiesti se i cambiamenti genetici che causano l'AGS significhino che questi normali meccanismi di controllo non funzionano. Se questo è vero, i retrovirus endogeni potrebbero iniziare a fare copie di se stessi che potrebbero essere riconosciuti dal nostro sistema immunitario come "non-self" ("stranieri", cioè virali), portando alla produzione continua di interferone che poi danneggia le cellule in il nostro corpo.

Poiché gli esseri umani non possono riparare il codice genetico in ogni cellula, i ricercatori desiderano trattare i pazienti affetti da AGS con farmaci chiamati inibitori della trascrittasi inversa (RTI). Gli RTI sono usati per combattere il virus HIV-1 che causa l'AIDS. Nel caso dell'AGS, non tratta l'HIV-1, ma i ricercatori si chiedono se gli stessi farmaci potrebbero essere in grado di controllare i retrovirus endogeni che guidano la produzione di interferone. In effetti, in uno studio completato di recente, i ricercatori hanno raccolto le prime informazioni per suggerire che il trattamento di pazienti con AGS con RTI per un anno ha portato a una riduzione dell'interferone, con livelli che aumentano nuovamente quando abbiamo interrotto i farmaci.

L'attuale studio coinvolgerà tre bracci di trattamento e una valutazione dello stato dell'interferone e di altri marcatori che riteniamo possano darci informazioni sull'AGS e su come gli RTI possono funzionare nel trattamento dell'AGS.

Questo studio è di potenziale importanza per i pazienti con AGS e le loro famiglie poiché al momento non esistono farmaci autorizzati per questo disturbo. Dal punto di vista scientifico, il progetto sarà di notevole interesse se i risultati supporteranno la possibilità che il "DNA spazzatura" possa essere associato a malattie umane. Gli RTI sono farmaci molto sicuri, che sono stati utilizzati da milioni di persone con HIV-1 in tutto il mondo. Se i risultati si rivelassero convincenti, i ricercatori ritengono che potrebbe valere la pena pensare di utilizzare gli RTI per trattare altre malattie che sono state anche collegate a livelli aumentati di interferone di tipo I, ad esempio la condizione immunitaria relativamente comune chiamata lupus eritematoso sistemico.