Futibatinib e Pembrolizumab per il trattamento del carcinoma epatico avanzato o metastatico FGF19 positivo BCLC stadio A, B o C

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE: Età >= 18 anni
• PRE-REGISTRAZIONE: Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato radiologicamente
• PRE-REGISTRAZIONE: Performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2
• PRE-REGISTRAZIONE: In grado di ingerire farmaci per via orale
• PRE-REGISTRAZIONE: Disponibilità a fornire campioni tissutali obbligatori per la ricerca correlativa
• REGISTRAZIONE: Il tessuto tumorale deve essere FGF19 positivo mediante acido ribonucleico messaggero (mRNA) o immunoistochimica (IHC)

• REGISTRAZIONE: Caratteristiche della malattia:

  • Carcinoma epatocellulare (HCC) confermato radiologicamente non idoneo per resezione curativa, trapianto o terapie ablative
  • - Ricevuto almeno un precedente trattamento sistemico per HCC
  • NOTA: Sono consentite precedenti radiazioni, chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre terapie ablative locali o resezione epatica

• REGISTRAZIONE: Malattia misurabile con qualsiasi modalità di imaging come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 in almeno un sito non precedentemente trattato con radiazioni o terapia diretta al fegato (inclusa blanda, chemio o radioembolizzazione o ablazione

  • NOTA: Le lesioni tumorali in un'area precedentemente irradiata non sono considerate malattia misurabile; la malattia misurabile solo mediante esame fisico non è ammissibile
• REGISTRAZIONE: ECOG performance status (PS) 0, 1 o 2
• REGISTRAZIONE: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Emoglobina >= 9,0 g/dL (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Albumina >= 2,5 g/dL (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =<2,5 x limite superiore della norma (ULN) (o =<5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche) (=<15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Fosforo =< 1,5 x ULN (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Calcio =< 1,5 x ULN (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato/tempo di tromboplastina parziale attivata (PT/INR/aPTT) =< 1,5 x ULN OPPURE se il paziente è in terapia anticoagulante, l'INR o l'aPTT rientra nell'intervallo target della terapia (=< 15 giorni prima della registrazione )
• REGISTRAZIONE: creatinina sierica =< 1,5 x ULN (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (=< 15 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Punteggio Child-Pugh =<7 (Child-Pugh A o B7)
• REGISTRAZIONE: Barcelona Clinic Liver Cancer Stage (BCLC) stadio A, B o C
• REGISTRAZIONE: Test di gravidanza negativo effettuato =< 7 giorni prima della registrazione, solo per persone in età fertile

• REGISTRAZIONE: disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dalla registrazione fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • NOTA: solo per a) persone in età fertile ob) persone in grado di generare un figlio con partner in età fertile
• REGISTRAZIONE: In grado di ingoiare farmaci per via orale
• REGISTRAZIONE: Fornire il consenso informato scritto
• REGISTRAZIONE: Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• REGISTRAZIONE: Disponibilità a fornire campioni tissutali obbligatori per la ricerca correlativa
• REGISTRAZIONE: disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate (inclusa la vicinanza geografica), i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• REGISTRAZIONE: Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza

Criteri di esclusione:

• PRE-REGISTRAZIONE: Precedente trapianto di organi
• PRE-REGISTRAZIONE: Storia di metastasi cerebrali non trattate
• PRE-REGISTRAZIONE: Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• PRE-REGISTRAZIONE: storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, malattie autoimmuni della tiroide, vasculite o glomerulonefrite. Appunti:

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 6 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

• PRE-REGISTRAZIONE: Altri tumori maligni attivi <6 mesi prima della registrazione

  • ECCEZIONI: sono ammissibili il cancro della pelle non melanotico, il cancro papillare della tiroide o il carcinoma in situ della cervice o altri trattati curativamente e ora considerati con meno del 30% di rischio di recidiva
• PRE-REGISTRAZIONE: Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale entro =< 3 anni prima della pre-registrazione
• REGISTRAZIONE: terapia standard nota per la malattia del paziente potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita

• REGISTRAZIONE: Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto in via di sviluppo e sul neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata

• REGISTRAZIONE: Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chirurgia =<4 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia per campo esteso = < 4 settimane prima della registrazione o radioterapia a campo limitato = < 2 settimane prima della registrazione

  • Terapia antitumorale sistemica = < 2 settimane prima della registrazione

    • NOTA: l'immunoterapia precedente è consentita a meno che il paziente non abbia interrotto a causa di un evento avverso di grado 4 (AE)
  • Vaccino vivo =<30 giorni prima della registrazione
  • Precedente trattamento con inibitore FGFR
  • Ricevuto forti inibitori e induttori e substrati sensibili di CYP3A4 = <2 settimane prima della registrazione

  • Ha ricevuto un farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa per alcuna indicazione come segue:

    • =< 2 settimane prima della registrazione per agenti non mielosoppressivi o
    • =< 4 settimane prima della registrazione per agenti mielosoppressivi

• REGISTRAZIONE: Anamnesi e/o evidenza attuale di uno dei seguenti disturbi:

  • Disturbo retinico o corneale confermato dall'esame retinico/corneale e considerato clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore

• REGISTRAZIONE: metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa

  • NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono clinicamente e radiologicamente stabili (per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento) sono idonei

• REGISTRAZIONE: storia di epatite B (HBV) e carica virale >= 100 UI/ml

  • NOTA: sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una terapia antivirale e hanno una carica virale < 100 UI/ml

• REGISTRAZIONE: Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec

  • NOTA: i pazienti con pacemaker atrioventricolare o altra condizione (ad esempio, blocco di branca destra) che rende la misurazione del QT non valida costituiscono un'eccezione e il criterio non si applica
• REGISTRAZIONE: Malattie sistemiche co-morbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• REGISTRAZIONE: ricevere qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria

• REGISTRAZIONE: Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, tiroide autoimmune malattia, vasculite o glomerulonefrite. Appunti:

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • Non deve avere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

• REGISTRAZIONE: Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (definita come pazienti che non sono in trattamento antiretrovirale e hanno carica virale rilevabile e CD4+ < 500/ml)

  • NOTA: I pazienti HIV positivi che sono ben controllati con la terapia antiretrovirale possono iscriversi
• REGISTRAZIONE: Attualmente assume forti inibitori/induttori del CYP3A e non è in grado di interrompere = <7 giorni prima della registrazione

• REGISTRAZIONE: Anamnesi e/o evidenza attuale di uno dei seguenti disturbi:

  • Alterazione non tumorale dell'omeostasi calcio-fosforo considerata clinicamente significativa a parere dello Sperimentatore
  • Mineralizzazione/calcificazione ectopica, inclusi ma non limitati a tessuti molli, reni, intestino o miocardia e polmone, considerati clinicamente significativi secondo l'opinione dello sperimentatore
  • Disturbo retinico o corneale confermato dall'esame retinico/corneale e considerato clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore

• REGISTRAZIONE: Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione grave in corso o attiva

    • NOTA: deve essere afebbrile > 7 giorni per essere idoneo. Il paziente può essere idoneo se la febbre è presente e l'infezione è stata esclusa o la febbre è correlata al tumore
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio

• REGISTRAZIONE: Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal giorno 1 della somministrazione del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe III e IV della New York Heart Association e aritmia incontrollata

  • NOTA: sono ammessi partecipanti con pacemaker o con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca ben controllata