Efficacia di acalabrutinib in pazienti molto anziani o fragili con LLC naïve al trattamento o recidiva/refrattaria (CLL-Frail)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥80 anni E/O considerato troppo fragile per un trattamento intensivo/standard definito da un punteggio di fragilità >2 sulla scala FRAIL attraverso la valutazione del paziente.
2. Avere CLL documentato che richiede un trattamento secondo i criteri iwCLL 2018
3. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e ad aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
4. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >30 ml/min misurata direttamente con la raccolta delle urine delle 24 ore, calcolata secondo la formula modificata di Cockcroft e Gault (per gli uomini: GFR ≈ ((140 - età) x peso corporeo)/ (72 x creatinina), per donne x 0, 85) o un metodo altrettanto accurato (Nota: i pazienti attualmente in emodialisi sono esclusi dalla partecipazione allo studio)
5. Adeguata funzionalità epatica come indicato da una bilirubina totale ≤ 3 x, Aspartato-aminotransferasi/alanina-aminotransferasi (AST/ALT) ≤ 3 x il valore del limite superiore normale (ULN) istituzionale, a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL del paziente o alla sindrome di Gilbert

6. Adeguata funzione midollare indipendente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale come segue, a meno che la citopenia non sia dovuta al coinvolgimento midollare della CLL:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L
   • Conta piastrinica ≥ 30 × 10^9/L; nei casi di trombocitopenia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare della CLL (a discrezione dello sperimentatore); la conta piastrinica deve essere ≥ 10 × 10^9/L se è presente un coinvolgimento del midollo osseo
   • Emoglobina totale ≥ 9 g/dL (senza supporto trasfusionale, a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento midollare della LLC)
7. Test sierologico negativo per l'epatite B (HBsAg negativo e anti-HBc negativo; i pazienti positivi per anti-HBc possono essere inclusi se la PCR per l'HBV DNA è negativa e la reazione a catena della polimerasi dell'HBV-DNA (PCR) viene eseguita ogni mese fino a 12 mesi dopo l'ultima mese di trattamento), test negativo per l'RNA dell'epatite C entro 6 settimane prima della registrazione
8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
9. Massimo 1 trattamento precedente per CLL

10. In caso di trattamento precedente recente, i pazienti devono essersi ripresi da tossicità acute e il regime di trattamento deve essere interrotto entro i seguenti periodi di tempo prima dell'inizio del trattamento in studio nello studio CLL-Frail:

    • chemioterapia ≥ 28 giorni
    • trattamento anticorpale ≥ 14 giorni
    • inibitori della chinasi (vedere anche criterio di esclusione 6), antagonisti di BCL2 o agenti immunomodulatori ≥ 3 giorni
    • i corticosteroidi possono essere applicati fino all'inizio della terapia in studio, questi devono essere ridotti a un equivalente di ≤ 20 mg di prednisolone al giorno durante il trattamento
11. Consenso informato firmato e, a giudizio dello sperimentatore, in grado di rispettare il protocollo dello studio

Criteri di esclusione:

1. >1 precedente terapia specifica per LLC (ad eccezione del trattamento con corticosteroidi somministrato a causa di un intervento immediato necessario; negli ultimi 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, sono consentiti solo dosi equivalenti fino a 20 mg di prednisolone)
2. Trasformazione di CLL in linfoma non Hodgkin (NHL) aggressivo, ad es. Trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica
3. Pazienti con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
4. Pazienti con anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia immunitaria
5. Precedente esposizione ad acalabrutinib
6. Progressione durante il precedente trattamento con un altro inibitore di BTK e/o presenza di mutazioni note associate a resistenza alla terapia, ad es. Tirosina chinasi di Bruton (BTK) e fosfolipasi C gamma 2 (PLCg2)
7. Tumore maligno concomitante non controllato, ovvero qualsiasi tumore maligno concomitante che possa compromettere la valutazione dello stadio della CLL e la valutazione della risposta al trattamento in studio
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >3
9. Infezione incontrollata o attiva (incluso risultato PCR SARS-Cov-2 positivo)
10. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
11. Malattie cardiovascolari significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 3 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association allo screening (Nota: soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi agli studi)
12. Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
13. Aumento significativo del rischio di sanguinamento secondo la valutazione dello sperimentatore, ad es. a causa di diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von-Willebrandt o emofilia), intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane o ictus/emorragia intracranica ≤ 6 mesi
14. Uso di agenti sperimentali che potrebbero interferire con il farmaco in studio entro 28 giorni prima della registrazione per lo screening dello studio
15. Necessità di terapia con forti inibitori/induttori del CYP3A4 o anticoagulanti con fenprocumone (marcumar) o altri antagonisti della vitamina K (Nota: è consentito il passaggio ad anticoagulanti alternativi per gli antagonisti della vitamina K)
16. Incapacità di deglutire le compresse
17. Incapacità giuridica
18. Detenuti o soggetti istituzionalizzati per ordine normativo o giudiziale
19. Persone che dipendono dallo sponsor o da un ricercatore