R-DHAP vs POLA-R-DHAP seguito da trapianto autologo come primo trattamento di salvataggio in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario o sostituito (FIL_POLARDHAP)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente documentata di linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL-NOS) come definito nell'edizione 2022 della classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS); sono ammesse anche diagnosi documentate di:

   • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti (THRLBCL)
   • DLBCL associato al virus di Epstein-barr (EBV).
   • Linfomi a cellule B di alto grado a doppio e triplo colpo (HGBL DH/TH)
   • Linfoma a cellule B di alto grado, NAS (HGBL)
   • FL trasformato non trattato in precedenza
   • Linfoma follicolare a grandi cellule B (FLBL, ex follicolare 3b)
2. Disponibilità nota di materiale bioptico (alla recidiva/refrattaria o precedente più recente). Re-biopsia altamente incoraggiata anche se non obbligatoria. Revisione patologica centrale richiesta, ma non obbligatoria per la registrazione e l'inizio del trattamento;
3. Recidiva o refrattarietà dopo la prima linea R-chemio (R-CHOP o simile). Il precedente trattamento con regime contenente polatuzumab è consentito secondo il giudizio del medico;
4. CAR-T non indicato o non disponibile;
5. Età 18-70 anni. sGA obbligatoria per i pazienti 65-70 anni: ammessa solo la categoria FIT [20] (vedi Appendice A);
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 se non correlato alla malattia del linfoma (vedere Appendice B);
7. Malattia misurabile ≥ 1,5 cm nel diametro più lungo e misurabile in 2 dimensioni perpendicolari;
8. Conta ematica normale definita come: neutrofili almeno 1.500/mmc, piastrine almeno 75.000/mmc, emoglobina almeno 8,0 g/dL con indipendenza trasfusionale, salvo anomalie dovute a patologia di base (interessamento del midollo osseo), al momento della firma consenso informato;
9. Adeguata funzionalità epatica, valutata dai valori di laboratorio al basale; l'aumento fino a 2,5 ULN per le transaminasi e fino a 1,5 ULN per la bilirubina ammesso per i casi con coinvolgimento epatico documentato da linfoma;
10. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault; vedere Appendice C)
11. Soggetti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B con HBV-DNA non rilevabile misurato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace se sessualmente attivi. Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono essere avvisati di usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con polatuzumab vedotin e per 9 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin per le pazienti di sesso femminile e per 6 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin per i maschi pazienti con partner femminili con potenziale riproduttivo. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato. È richiesto l'uso del preservativo da parte di pazienti di sesso maschile (anche se sterilizzati chirurgicamente, cioè stato post vasectomia) a meno che la partner femminile non sia permanentemente sterile. L'astinenza sessuale completa è ammessa quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, per lo stesso periodo di tempo previsto per altri metodi di controllo delle nascite (vedi sopra). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione per la partner femminile) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
13. WOCBP deve avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [b-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio;
14. Aspettativa di vita > 6 mesi;
15. Il soggetto comprende e firma volontariamente un modulo di consenso informato approvato dal Comitato etico nazionale prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio;
16. Il soggetto deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi istologia diversa da DLBCL
2. Linfoma mediastinico primario (PMBCL)
3. Linfoma noto del sistema nervoso centrale
4. Storia nota di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati, chimerici o murini
5. Controindicazione a qualsiasi farmaco nel regime chemioterapico
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
7. Neuropatia ≥ grado 2

8. L'oggetto è:

   • Sieropositivo per l'epatite B, definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività HBsAb come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR
   • Noto per essere sieropositivo per l'epatite C. ECCEZIONE: I pazienti con presenza di anticorpi HCV, ma PCR negativi per HCV-RNA sono idonei
   • Positivo per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
10. Storia di ictus o emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi.
11. Storia di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrini, neurologici, reumatologici, ematologici, psichiatrici o metabolici significativi
12. Malattie cardiovascolari clinicamente significative
13. Intervento chirurgico maggiore prima di 4 settimane dall'arruolamento se non dovuto a linfoma e/o altra malattia potenzialmente letale che può compromettere il trattamento chemioterapico
14. Pregressi tumori maligni diversi dal linfoma negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose attualmente trattato o del melanoma della pelle o del carcinoma in situ della cervice
15. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto
16. Se femmina, la paziente è incinta o sta allattando
17. Pazienti che partecipano ad altri studi clinici