Uno studio di fase 2 guidato da biomarcatori sul vettore di replicazione retrovirale DB107 (RRV) combinato con compresse a rilascio prolungato di DB107-flucitosina (FC)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. HGG istologicamente accertati che sono recidivati/progrediti (prima o seconda recidiva).
3. Verranno arruolati pazienti con HGG non resecabile o resecabile (AA o GBM).
4. Malattia misurabile alla risonanza magnetica come evidenziato da 1 cm su due dimensioni separate alla risonanza magnetica con recupero dell'inversione attenuata dal fluido (FLAIR) (non potenziamento) o potenziamento del contrasto.
5. Ultima dose di temozolomide 4 settimane prima dell'intervento.
6. Sono ammessi pazienti con precedente radioterapia, ma la diagnosi istologica di tumore ricorrente deve essere confermata secondo i criteri RANO. La recidiva deve essere confermata mediante biopsia diagnostica con revisione della patologia locale o RM con mezzo di contrasto. Se la prima recidiva di GBM è documentata dalla MRI, è necessario un intervallo di almeno 12 settimane dopo la fine della precedente radioterapia a meno che non vi sia: i) conferma istopatologica del tumore ricorrente, o ii) nuovo miglioramento alla MRI al di fuori della radioterapia campo di trattamento.
7. Presenza del biomarcatore Denovo Genomic Marker 7 (DGM7) nel sangue.
8. Valori di laboratorio (conta piastrinica ≥ 80.000, emoglobina [Hg] ≥ 10 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500 cellule/mm3, conta assoluta dei linfociti (ALC) > 500/mm3) e funzionalità epatica adeguata, bilirubina totale < 1,5 limite superiore della norma (ULN), alanina transaminasi (ALT) <2,5 ULN. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) deve essere > 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault). Verranno esclusi i pazienti con valori di aspartato transaminasi (AST) o ALT > 3 ULN e bilirubina totale > 1,5 mg/dL.
9. Le pazienti non possono essere incinte al momento dell'arruolamento o durante lo studio. Pazienti disposti a utilizzare un (1) metodo contraccettivo efficace in aggiunta ai metodi di barriera (preservativo) dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 12 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di DB107-RRV o fino a quando non vi è evidenza di DB107- RRV nel sangue, a seconda di quale periodo sia più lungo.
10. Punteggio di prestazione Karnofsky (KPS) ≥ 70.
11. Il paziente è in grado di acconsentire e rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni attivi (diversi dai tumori cutanei non melanoma, dal carcinoma duttale cervicale in situ o dal cancro della prostata localizzato) entro 5 anni.
2. Saranno esclusi gliomi multifocali che non possono essere sottoposti a biopsia stereotassica/somministrazione di DB107-RRV. Saranno esclusi i pazienti con 3 o più recidive intracraniche.
3. Oligodendroglioma o gliomi misti confermati istologicamente.
4. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altre forme di grave immunosoppressione.
5. Pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR<50 cc/min).
6. Pazienti con depressione del midollo osseo, come quelli con una malattia ematologica o che sono in trattamento con radiazioni o farmaci che deprimono il midollo osseo o individui che hanno una storia di trattamento con farmaci o radiazioni che deprimono il midollo osseo entro 1 mese dall'arruolamento.
7. Il paziente intende sottoporsi al trattamento con il wafer Gliadel® al momento di questo intervento chirurgico o ha ricevuto il wafer Gliadel® < 30 giorni dall'intervento.
8. Allergia al 5-FC.
9. Malattie gastrointestinali che impediscono l'assorbimento di farmaci come il 5-FC.
10. Gravidanza o pazienti che allattano attivamente.
11. Uso recente di citosina arabinoside (< 3 settimane).
12. Trattamento recente con bevacizumamab (< 3 settimane).
13. Trattamento recente con temozolomide (<4 settimane).
14. Storia di diatesi emorragica o attuale utilizzo di anticoagulanti o antipiastrinici, inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), al momento della resezione programmata che non può essere interrotta per un intervento chirurgico.
15. Dipendenza sostenuta da desametasone sistemico (>8 mg/giorno) un mese prima dell'intervento.
16. Gravi malattie sistemiche tra cui disfunzione cardiopolmonare (New York Heart Association > insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado 2, aritmie incontrollate, malattia polmonare significativa > dispnea di grado 2) o altre gravi condizioni mediche o situazioni sociali che a giudizio dello sperimentatore(i) interferirebbero o limiterebbero la conformità ai requisiti/trattamenti dello studio.
17. Il paziente ha o ha avuto un'infezione attiva che richiede terapia antibiotica sistemica, antifungina o antivirale nelle ultime 4 settimane.
18. Malattia da coronavirus attuale o attiva (COVID-19), risultato positivo della reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR).
19. Pazienti con ridotta capacità decisionale.
20. Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci sperimentali o dispositivi medici entro 4 settimane (o 5 emivite del farmaco o dei farmaci sperimentali, a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell'arruolamento.
21. Pazienti che presentano qualsiasi altra malattia, metabolica o psicologica, che, secondo la valutazione dello sperimentatore, può influire sulla compliance del paziente o esporre il paziente a un rischio maggiore di potenziali complicanze del trattamento.