Eine Biomarker-gesteuerte Phase-2-Studie zum DB107-retroviralen Replikationsvektor (RRV) in Kombination mit DB107-Flucytosin (FC)-Retardtabletten

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von 18–75 Jahren.
2. Histologisch nachgewiesenes HGG, das erneut aufgetreten/fortgeschritten ist (erstes oder zweites Rezidiv).
3. Patienten mit inoperablem oder resektablem HGG (AA oder GBM) werden aufgenommen.
4. Messbare Erkrankung im MRT, nachgewiesen durch 1 cm in zwei getrennten Dimensionen im MRT. Flüssigkeitsabgeschwächte Inversionswiederherstellung (FLAIR) (ohne Kontrastmittelanreicherung) oder Kontrastmittelanreicherung.
5. Letzte Temozolomid-Dosis 4 Wochen vor der Operation.
6. Patienten mit vorheriger Strahlentherapie sind zugelassen, die histologische Tumordiagnose eines wiederkehrenden Tumors muss jedoch gemäß den RANO-Kriterien bestätigt werden. Das Wiederauftreten muss durch eine diagnostische Biopsie mit lokaler Pathologieprüfung oder eine kontrastmittelverstärkte MRT bestätigt werden. Wenn durch MRT ein erstes Wiederauftreten von GBM dokumentiert wird, ist ein Abstand von mindestens 12 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie erforderlich, es sei denn, es liegt entweder i) eine histopathologische Bestätigung eines erneuten Tumors oder ii) eine neue Verstärkung im MRT außerhalb der Strahlentherapie vor Behandlungsbereich.
7. Vorhandensein des Biomarkers Denovo Genomic Marker 7 (DGM7) im Blut.
8. Laborwerte (Thrombozytenzahl ≥ 80.000, Hämoglobin [Hg] ≥ 10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500 Zellen/mm3, absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 500/mm3) und ausreichende Leberfunktion, Gesamtbilirubin < 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanintransaminase (ALT) <2,5 ULN. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sollte > 50 ml/min betragen (Cockcroft-Gault-Formel). Patienten mit Aspartattransaminase (AST) oder ALT-Werten >3 ULN und Gesamtbilirubin >1,5 mg/dl werden ausgeschlossen.
9. Patientinnen dürfen weder zum Zeitpunkt der Einschreibung noch während der Studie schwanger sein. Patienten, die bereit sind, zusätzlich zu Barrieremethoden (Kondomen) eine (1) wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, und zwar ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach Erhalt der letzten Dosis DB107-RRV oder bis keine Anzeichen von DB107-RRV vorliegen. RRV in ihrem Blut, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
10. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70.
11. Der Patient ist in der Lage, dem Protokoll zuzustimmen und es einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte aktiver anderer bösartiger Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, zervikalem Duktalkarzinom in situ oder lokalisiertem Prostatakrebs) innerhalb von 5 Jahren.
2. Multifokale Gliome, die keiner stereotaktischen Biopsie/Verabreichung von DB107-RRV unterzogen werden können, werden ausgeschlossen. Patienten mit 3 oder mehr intrakraniellen Rezidiven werden ausgeschlossen.
3. Histologisch bestätigtes Oligodendrogliom oder gemischte Gliome.
4. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder anderen Formen schwerer Immunsuppression.
5. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<50 cc/min).
6. Patienten mit Knochenmarksdepression, beispielsweise Patienten mit einer hämatologischen Erkrankung oder Patienten, die mit Bestrahlung oder Medikamenten behandelt werden, die das Knochenmark schwächen, oder Personen, die innerhalb eines Monats nach der Einschreibung in der Vergangenheit mit Medikamenten oder Bestrahlung behandelt wurden, die das Knochenmark dämpfen.
7. Der Patient beabsichtigt, sich zum Zeitpunkt dieser Operation einer Behandlung mit dem Gliadel®-Wafer zu unterziehen, oder hat den Gliadel®-Wafer < 30 Tage nach der Operation erhalten.
8. Allergie gegen 5-FC.
9. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von Medikamenten wie 5-FC verhindern.
10. Schwangerschaft oder Patientinnen, die aktiv stillen.
11. Kürzliche Einnahme von Cytosinarabinosid (< 3 Wochen).
12. Kürzliche Behandlung mit Bevacizumamab (< 3 Wochen).
13. Kürzliche Behandlung mit Temozolomid (<4 Wochen).
14. Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder aktueller Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs), zum Zeitpunkt der geplanten Resektion, die für eine Operation nicht gestoppt werden kann.
15. Anhaltende Abhängigkeit von systemischem Dexamethason (>8 mg/Tag) einen Monat vor der Operation.
16. Schwere systemische Erkrankungen, einschließlich kardiopulmonaler Dysfunktion (New York Heart Association > kongestive Herzinsuffizienz (CHF) Grad 2), unkontrollierte Arrhythmien, schwere Lungenerkrankung > Dyspnoe Grad 2) oder andere schwerwiegende Erkrankungen oder soziale Situationen, die nach Einschätzung des/der Prüfarzt(e) würde die Einhaltung der Studienanforderungen/-behandlungen beeinträchtigen oder einschränken.
17. Der Patient hat oder hatte innerhalb der letzten 4 Wochen eine aktive Infektion, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Therapie erfordert.
18. Aktuelle oder aktive Coronavirus-Erkrankung (COVID-19), positives Ergebnis der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion (qPCR).
19. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.
20. Patienten, die derzeit innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten der Prüfmedikamente, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Einschreibung derzeit Prüfmedikamente oder Medizinprodukte erhalten.
21. Patienten, die an einer anderen Stoffwechsel- oder psychischen Krankheit leiden, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem höheren Risiko potenzieller Behandlungskomplikationen aussetzen kann.