L'efficacia e la sicurezza dell'HIPEC combinato con la chemioterapia PD-1 e SOX per il trattamento traslazionale di GC o EGJC con PM

Criterio di inclusione:

1. pazienti con diagnosi primaria patologicamente confermata di cancro giunzionale gastrico/esofagogastrico che non sono stati sottoposti a chemioterapia, radioterapia o altra terapia antitumorale prima dell'inizio dello studio clinico;
2. età da 18 a 75 anni Gruppo Orientale di Oncologia Cooperativa (ECOG): da 0 a 1 punti;
3. diagnosi di adenocarcinoma metastatico del peritoneo [indice di cancro peritoneale (PCI) ≤ 20 punti] con o senza ascite (oltre la pelvi ma senza raggiungere l'ascite addominale completa) mediante esplorazione laparoscopica;
4. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
5. buona funzione cardiaca per resezione con intento curativo. Se clinicamente indicato, i pazienti con sottostante malattia ischemica, valvolare o altra malattia cardiaca grave devono essere valutati prima dell'intervento da un cardiologo;
6. è necessario che il normale funzionamento degli organi principali e dei soggetti soddisfi i seguenti criteri di laboratorio: 1) conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L negli ultimi 14 giorni senza fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF); 2) Piastrine ≥ 100 x 109/L in assenza di trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni; 3) Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusione o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni; 4) Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); l'iscrizione è consentita anche se bilirubina totale > 1,5 x ULN ma bilirubina diretta ≤ ULN; 5) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN.

6) Creatinina ematica ≤1,5×ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; 7) buona funzione coagulativa, definita come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN; 8) Funzione tiroidea normale, definita come tireotropina (TSH) entro l'intervallo normale. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, i soggetti possono essere arruolati anche se il T3 totale (o FT3) e l'FT4 rientrano nell'intervallo normale; 9) Profili degli enzimi cardiaci entro l'intervallo normale (l'arruolamento sarà consentito se lo sperimentatore determina che l'anomalia di laboratorio non ha significato clinico); 7) Funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH) e tiroxina libera (FT3/FT4) nell'intervallo normale o lievemente anormale senza significato clinico; 8. peso pari o superiore a 40 kg (inclusi 40 kg) o BMI > 18,5; 9. Le pazienti donne devono soddisfare:

• Lo stato di menopausa (definita come assenza di mestruazioni per almeno 1 anno senza alcuna causa confermata diversa dalla menopausa) o di sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero) o le pazienti in età fertile devono inoltre soddisfare i seguenti requisiti:
• Il test di gravidanza effettuato nei 7 giorni precedenti la prima dose deve essere negativo;
• Accettare di utilizzare contraccettivi con un tasso annuo di fallimento < 1% o rimanere in astinenza (evitare rapporti eterosessuali) (almeno 120 giorni dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 9 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in esame e almeno 9 mesi dopo la procedura (i metodi contraccettivi con un tasso di fallimento annuo < 1% comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto di contraccettivi ormonali che sopprimono l'ovulazione, contraccettivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini contenenti rame). .;
• Non è consentito l'allattamento al seno. 10. Il soggetto legge e comprende integralmente le istruzioni per il paziente e firma il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. il paziente ha un altro tumore maligno precedente (entro 5 anni) o concomitante;
2. pazienti che si stanno preparando o hanno già ricevuto un trapianto di organi o di midollo osseo;
3. hanno avuto una trasfusione di sangue nelle 2 settimane precedenti la prima dose, o hanno una storia di sanguinamento e qualsiasi evento di sanguinamento con un punteggio di gravità pari o superiore a 3 sul CTCAE 4.0 entro 4 settimane prima dello screening;
4. coagulazione anomala con tendenza al sanguinamento (INR in assenza di anticoagulanti a valori normali > 1,5); pazienti trattati con anticoagulanti o antagonisti della vitamina K come warfarin, eparina o loro analoghi; è consentito l'uso di warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale una volta al giorno) a scopo profilattico, a condizione che l'International Normalized Ratio del tempo protrombinogeno (INR) sia ≤ 1,5, o di aspirina a piccolo dosaggio (non più di 100 mg al giorno);
5. un evento trombotico attinico/venoso nei 6 mesi precedenti lo screening, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda (ad eccezione della trombosi venosa dovuta all'incannulazione endovenosa per pre-chemioterapia, che si è risolta a giudizio dello sperimentatore ) ed embolia polmonare;
6. infarto del miocardio, aritmia scarsamente controllata (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms negli uomini e ≥ 470 ms nelle donne) entro 6 mesi prima della prima dose (l'intervallo QTc è calcolato utilizzando la formula di Fridericia);
7. la presenza di insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV o ecografia cardiaca: LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <50%;
8. proteine ​​urinarie ≥++ e quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore >1,0 g;
9. hanno molteplici fattori che interferiscono con la somministrazione orale di farmaci (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale)
10. versamento pleurico con sintomi clinici che richiedono un intervento clinico;
11. infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
12. tubercolosi attiva;
13. ferite non guarite di lunga data o fratture non completamente guarite;
14. pazienti con polmonite interstiziale preesistente e attuale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite associata a farmaci e funzionalità polmonare gravemente compromessa che può interferire con l'individuazione e la gestione di sospetta tossicità polmonare associata a farmaci
15. la presenza di una malattia autoimmune attiva o sospetta nota, ad eccezione di coloro che si trovano in uno stato stabile di tale malattia al momento dell'arruolamento (che non richiede terapia immunosoppressiva sistemica);
16. una storia di grave malattia autoimmune cronica, come il lupus eritematoso sistemico; una storia di malattia infiammatoria intestinale, come enterite ulcerosa, morbo di Crohn o malattia diarroica cronica, come la sindrome dell'intestino irritabile; una storia di tubercolosi o tubercolosi; una storia di epatite B attiva, epatite C o HIV; o possono essere ammissibili disturbi immunitari non gravi ben controllati, come dermatiti, artrite o psoriasi. .. Possono essere arruolati titoli di virus dell'epatite B < 500 copie/ml;
17. pazienti che necessitano di trattamento con corticosteroidi sistemici (dose efficace di prednisone > 10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose o durante il periodo di studio. Tuttavia, l'arruolamento è consentito se ai pazienti è consentito l'uso di steroidi topici o per via inalatoria o di una terapia sostitutiva con ormone surrenale a dosi ≤ 10 mg/die di efficacia di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva;
18. qualsiasi infezione attiva che richieda la somministrazione sistemica di terapia antinfettiva entro 14 giorni prima della prima dose; ad eccezione della terapia antibiotica profilattica (ad esempio, per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o della malattia polmonare ostruttiva cronica);
19. trattamento con un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose; esclusi i vaccini virali inattivati ​​per l'influenza stagionale;
20. precedente trattamento con anticorpi/farmaci mirati ai checkpoint immunitari, ad esempio inibitori PD-1, PD-L1, CTLA-4, ecc.;
21. hanno ricevuto un trattamento con farmaci correlati o tecnologie mediche che influiscono sul sistema immunologico (inclusi ma non limitati a quanto segue: timopentina, timofacina, interferone, terapia CAR-T, ecc.) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco
22. sta ricevendo un trattamento in un altro studio clinico o è previsto che inizi il trattamento in questo studio a meno di 1 mese dalla fine del trattamento nello studio clinico precedente;
23. ha una storia nota di allergia o intolleranza a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi componenti
24. pazienti con una storia di alcolismo, abuso di droghe e abuso di sostanze. Possono essere arruolati i pazienti che hanno smesso di bere alcolici;
25. pazienti con mancata osservanza dei consigli medici, mancata aderenza ai farmaci prescritti o informazioni incomplete che potrebbero influenzare il giudizio di efficacia o sicurezza;
26. pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento;
27. pazienti con condizioni che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio e di farmaci in studio, o altre condizioni gravi, acute e croniche che, a giudizio dello sperimentatore, rendono inadatta la partecipazione a uno studio clinico.
28. altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, li rendono inadatti a questa sperimentazione clinica.