Skuteczność i bezpieczeństwo HIPEC w połączeniu z chemioterapią PD-1 i SOX w leczeniu translacyjnym GC lub EGJC z PM

Kryteria przyjęcia:

1. pacjenci z patologicznie potwierdzonym pierwotnym rozpoznaniem raka żołądka/połączenia przełykowo-żołądkowego, którzy nie przeszli chemioterapii, radioterapii ani innej terapii przeciwnowotworowej przed rozpoczęciem badania klinicznego;
2. wiek od 18 do 75 lat Wschodnia Cooperacyjna Grupa Onkologiczna (ECOG): 0 do 1 punktów;
3. diagnostyka gruczolakoraka otrzewnej z przerzutami [wskaźnik raka otrzewnej (PCI) ≤ 20 punktów] z wodobrzuszem lub bez (poza miednicę, ale nie sięgającą do pełnego wodobrzusza) metodą laparoskopową;
4. Dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody.
5. dobra czynność serca do resekcji z zamiarem wyleczenia. Jeśli jest to wskazane klinicznie, pacjenci ze współistniejącą chorobą niedokrwienną, wadą zastawkową serca lub inną ciężką chorobą serca powinni być przed operacją zbadani przez kardiologa;
6. prawidłowe funkcjonowanie głównych narządów i osoby muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne: 1) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l w ciągu ostatnich 14 dni bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (GCSF); 2) Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l przy braku przetoczeń krwi w ciągu ostatnich 14 dni; 3) Hemoglobina > 9 g/dL bez transfuzji i stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni; 4) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); włączenie jest również dopuszczalne, jeśli bilirubina całkowita > 1,5 x GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ GGN; 5) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN.

6) Kreatynina we krwi ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min; 7) dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN; 8) Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako tyreotropina (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe TSH znajduje się poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów, jeśli całkowite T3 (lub FT3) i FT4 mieszczą się w normalnym zakresie; 9) Profile enzymów sercowych w granicach normy (włączenie będzie możliwe, jeśli badacz uzna, że ​​nieprawidłowość w wynikach badań laboratoryjnych nie ma znaczenia klinicznego); 7) Czynność tarczycy: hormon tyreotropowy (TSH) i wolna tyroksyna (FT3/FT4) w granicach normy lub lekko nieprawidłowe bez znaczenia klinicznego; 8. masa ciała 40 kg i więcej (w tym 40 kg) lub BMI > 18,5; 9. pacjentki muszą spełniać:

• Pacjenci w okresie menopauzy (definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok bez potwierdzonej przyczyny innej niż menopauza) lub poddani sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy) lub pacjenci w wieku rozrodczym muszą również spełniać następujące wymagania:
• Test ciążowy wykonany w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki musi dać wynik negatywny;
• Wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji o rocznym wskaźniku niepowodzeń < 1% lub zachować abstynencję (unikać stosunków heteroseksualnych) (co najmniej 120 dni od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 9 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku i co najmniej 9 miesięcy po zabiegu (do metod antykoncepcyjnych, których roczna skuteczność wynosi < 1%, zalicza się obustronne podwiązanie jajowodów, męską sterylizację, prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wewnątrzmaciczne środki antykoncepcyjne uwalniające hormony oraz wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź). .;
• Niedozwolone jest karmienie piersią. 10. Osoba badana czyta i w pełni rozumie instrukcje pacjenta oraz podpisuje formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. u pacjenta występował w przeszłości (w ciągu 5 lat) lub współistniejący inny nowotwór złośliwy;
2. pacjenci przygotowujący się do przeszczepienia narządu lub szpiku kostnego lub przeszli go w przeszłości;
3. u pacjenta przetoczono krew w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub u pacjenta występowało krwawienie w przeszłości oraz jakiekolwiek krwawienie o stopniu ciężkości 3 lub więcej w skali CTCAE 4.0 w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
4. nieprawidłowa krzepliwość ze skłonnością do krwawień (INR przy braku antykoagulantów przy prawidłowych wartościach > 1,5); pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi lub antagonistami witaminy K, takimi jak warfaryna, heparyna lub ich analogi; dozwolone jest stosowanie warfaryny w małych dawkach (1 mg doustnie raz na dobę) w celach profilaktycznych, pod warunkiem, że Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinogenu (INR) wynosi ≤ 1,5, lub aspiryny w małych dawkach (nie więcej niż 100 mg na dobę);
5. zdarzenie zakrzepicy słonecznej/żylnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takie jak udar naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem zakrzepicy żylnej spowodowanej kaniulacją dożylną przed chemioterapią, która w ocenie badacza ustąpiła) ) i zatorowość płucna;
6. zawał mięśnia sercowego, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (odstęp QTc oblicza się za pomocą wzoru Fridericia);
7. obecność niewydolności serca III-IV klasy NYHA lub USG serca: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%;
8. białko w moczu ≥++ i potwierdzone dobowe oznaczenie ilościowe białka w moczu >1,0 g;
9. występuje wiele czynników zakłócających doustne podawanie leków (np. niemożność połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit)
10. wysięk opłucnowy z objawami klinicznymi wymagającymi interwencji klinicznej;
11. zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
12. aktywna gruźlica;
13. długotrwale niezagojone rany lub niecałkowicie zagojone złamania;
14. pacjenci z istniejącym lub obecnym śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowym zapaleniem płuc i ciężkimi zaburzeniami czynności płuc, które mogą utrudniać wykrywanie i leczenie podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem
15. obecność znanej aktywnej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej, z wyjątkiem osób, u których w momencie włączenia do badania stan tej choroby jest stabilny (niewymagających ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej);
16. ciężka przewlekła choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, taka jak toczeń rumieniowaty układowy; przebyta choroba zapalna jelit, taka jak wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna lub przewlekła choroba biegunkowa, taka jak zespół jelita drażliwego; historia gruźlicy lub gruźlicy; aktywne zapalenie wątroby typu B, C lub HIV w wywiadzie; lub dobrze kontrolowane, łagodne zaburzenia immunologiczne, takie jak zapalenie skóry, zapalenie stawów lub łuszczyca, mogą się kwalifikować. .. Można włączyć miana wirusa zapalenia wątroby typu B < 500 kopii/ml;
17. pacjenci wymagający leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (skuteczna dawka prednizonu > 10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki lub w okresie badania. Jednakże włączenie do badania jest dozwolone, jeśli pacjenci mogą stosować miejscowe, miejscowe lub wziewne steroidy lub hormonalną terapię zastępczą nadnerczy w dawkach ≤ 10 mg/dobę skutecznej dawki prednizonu w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej;
18. jakakolwiek aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego podania leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki; z wyjątkiem profilaktycznej antybiotykoterapii (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc);
19. leczenie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; z wyjątkiem inaktywowanych szczepionek wirusowych przeciw grypie sezonowej;
20. wcześniejsze leczenie przeciwciałami/lekami ukierunkowanymi na punkty kontrolne odporności, np. inhibitorami PD-1, PD-L1, CTLA-4 itp.;
21. otrzymywali leczenie lekami wpływającymi na układ odpornościowy lub technologiami medycznymi (w tym między innymi: tymopentyną, tymofacyną, interferonem, terapią CAR-T itp.) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku
22. otrzymuje leczenie w ramach innego badania klinicznego lub ma rozpocząć leczenie w tym badaniu w terminie krótszym niż 1 miesiąc od zakończenia leczenia w poprzednim badaniu klinicznym;
23. ma znaną historię alergii lub nietolerancji na jakikolwiek badany lek lub jego składniki
24. pacjenci z alkoholizmem, nadużywaniem narkotyków i uzależnień w wywiadzie. Do badania mogą być włączani pacjenci, którzy zaprzestali picia alkoholu;
25. pacjenci, którzy nie stosują się do zaleceń lekarskich, nie przestrzegają przepisanych leków lub przekazują niekompletne informacje, które mogą mieć wpływ na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa;
26. pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
27. pacjenci ze schorzeniami, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu i badanym lekiem, lub innymi ciężkimi, ostrymi i przewlekłymi schorzeniami, które w ocenie badacza sprawiają, że udział w badaniu klinicznym jest nieodpowiedni.
28. inne warunki, które w ocenie badacza czynią je nieodpowiednimi do tego badania klinicznego.