Uno studio per valutare la soppressione ovarica dopo somministrazione sottocutanea di ZOLADEX 10,8 mg in donne in premenopausa con carcinoma mammario avanzato HR+, HER2-

Criteri di inclusione:

1. Età e genere:

   1. Trattamento-naïve per l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): partecipanti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi.
   2. Esposizione al trattamento con GnRH <6 mesi: partecipanti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 55 anni, inclusi, se il trattamento con GnRH è iniziato entro <6 mesi dalla firma del consenso informato.
2. Carcinoma mammario avanzato o metastatico: conferma istologica di carcinoma mammario con evidenza di malattia localmente avanzata o metastatica, non suscettibile di resezione chirurgica o radioterapia con intento curativo secondo la valutazione dello sperimentatore.
3. HR+: carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni (ER+) o positivo per il recettore del progesterone (PR+), definito come 1% - 100% dei nuclei tumorali positivi per ER o PR tramite immunoistochimica.
4. HER2-: secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology, College of American Pathology (ASCO-CAP).

5. Trattamenti precedenti:

   1. I partecipanti possono aver ricevuto precedente radioterapia.
   2. I partecipanti possono aver ricevuto o essere in trattamento con un inibitore della chinasi 4/6 dipendente dalle cicline (CDK4/6), un inibitore della subunità catalitica alfa della fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi-proteina chinasi B (PIK3CA-AKT), o bifosfonati se iniziati e a una dose stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
   3. I partecipanti trattamento-naïve per GnRH non avranno alcuna storia di agonista del GnRH o altra terapia endocrina in ambito avanzato/metastatico.
   4. I partecipanti esposti al trattamento con GnRH possono aver ricevuto un agonista del GnRH o altra terapia endocrina a condizione che avessero uno stato premenopausale stabilito prima di iniziare la terapia con agonista del GnRH, entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.

6. Storia della chemioterapia:

   a. Un partecipante può aver ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per carcinoma mammario in stadio precoce.

   i. Qualsiasi partecipante che ha ricevuto precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è idoneo purché soddisfi i criteri per lo stato premenopausale.

   b. Tutte le tossicità correlate alla chemioterapia devono essersi risolte fino a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v6.0 ≤Grado 1 prima della partecipazione allo studio, tranne alopecia, neuropatia periferica o parestesia (≤Grado 2).

7. Farmaci concomitanti:

   1. Gli inibitori della chinasi 4/6 dipendente dalle cicline (CDK4/6) sono consentiti se iniziati e tollerati senza tossicità in corso CTCAE v6.0 >Grado 1 per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
   2. Gli inibitori di PIK3CA/AKT sono consentiti se iniziati almeno 2 settimane prima dello studio e tollerati senza tossicità in corso CTCAE v6.0 >Grado 1.
   3. L'uso concomitante di bifosfonati è consentito se iniziato e tollerato senza tossicità in corso CTCAE v6.0 >Grado 1 per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
   4. L'uso concomitante di terapia endocrina (es. inibitore dell'aromatasi, fulvestrant o altri degradatori selettivi del recettore degli estrogeni [SERD] approvati dalla FDA) è consentito.
8. Consenso informato: Capacità di comprendere e fornire il consenso informato e di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio.

9. Uso di contraccettivi: Le partecipanti di sesso femminile possono essere arruolate se:

   1. Praticano vera astinenza per almeno 28 giorni prima della somministrazione del prodotto in studio (IP) fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di IP e hanno un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Giorno -1, OPPURE
   2. Utilizzano 2 forme di contraccezione non ormonale altamente efficace, inclusa 1 barriera fisica (preservativo o diaframma) più un altro metodo non ormonale (es. dispositivo intrauterino, spermicidi) dallo Screening o almeno 2 settimane prima della somministrazione di IP (a seconda di quale sia precedente) fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di IP e hanno un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening e un test di gravidanza urinario negativo al Giorno -1.
10. Stato di performance: Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

Criteri di esclusione:

1. Postmenopausa: Naturalmente o chirurgicamente postmenopausa (indipendentemente dall'età).
2. Indice di massa corporea (BMI): <18 kg/m^2 o >35,0 kg/m^2.
3. Procedure chirurgiche o radioterapiche precedenti: Storia di ovariectomia bilaterale o precedente radioterapia alle ovaie.

4. Radioterapia recente:

   1. Radioterapia per carcinoma mammario entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
   2. Tutte le tossicità correlate alla radioterapia (tranne alopecia) devono essersi risolte fino a CTCAE v6.0 ≤Grado 1 prima dell'arruolamento nello studio.
5. Radioterapia durante lo studio: Radioterapia pianificata durante il periodo dello studio.
6. Uso di modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) durante lo studio: I partecipanti non possono ricevere tamoxifene o altri SERM durante lo studio e devono interrompere qualsiasi SERM prima dell'arruolamento; altre terapie endocrine (es. inibitore dell'aromatasi, fulvestrant o altri SERD approvati dalla FDA) sono consentite.
7. Ipersensibilità: Ipersensibilità nota, reazioni idiosincratiche o allergiche a goserelin, GnRH, agonisti/analoghi del GnRH o qualsiasi componente del farmaco in studio.
8. Sopravvivenza attesa: Aspettativa di vita stimata <6 mesi dall'inizio della terapia dello studio, basata sul giudizio clinico dello sperimentatore principale (PI).
9. Stato di performance: Stato di performance ECOG ≥3.
10. Malattia o metastasi potenzialmente letali: Presenza di malattia viscerale metastatica potenzialmente letale, definita come esteso coinvolgimento epatico, diffusione linfangitica polmonare sintomatica, malattia pleurica sintomatica o qualsiasi metastasi cerebrale/leptomeningea sintomatica (provata o sospetta). I partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche o stabili/trattate sono idonei all'arruolamento se neurologicamente stabili e ricevono una dose stabile o decrescente di corticosteroidi al momento dell'arruolamento. I partecipanti con metastasi parenchimali polmonari discrete sono idonei se la funzione respiratoria non è compromessa.

11. Funzionalità epatica:

    1. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥2×limite superiore della norma (ULN) se non ci sono metastasi epatiche, o >5×ULN con metastasi epatiche.
    2. Bilirubina totale ≥1,5×ULN (≥2,5×ULN per la sindrome di Gilbert).
12. Funzionalità renale: Clearance della creatinina (CrCl) ≤30 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.

13. Parametri ematologici:

    1. Emoglobina (Hgb) <8,0 g/dL.
    2. Conteggio dei globuli bianchi (WBC) <3000/mm^3.
    3. Piastrine <100.000/mm^3.
14. Altri tumori maligni: Tumore maligno attivo negli ultimi 3 anni, tranne carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ.
15. Condizioni mediche concomitanti: Presenza di qualsiasi malattia grave, incontrollata o seria, condizione medica (inclusi disturbi psichiatrici/di dipendenza) o reperto clinico che potrebbe compromettere l'adesione allo studio, secondo la valutazione dello sperimentatore.
16. Esposizione a farmaci sperimentali: Esposizione a qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
17. Gravidanza: La partecipante ha potenziale riproduttivo con un test di gravidanza sierologico positivo o test di gravidanza urinario positivo allo Screening o al Giorno 1.
18. Allattamento: La partecipante sta attualmente allattando.
19. Uso di contraccettivi: Sessualmente attiva con un partner maschile e non disposta a utilizzare metodi contraccettivi non ormonali per tutta la durata dello studio. Eccezioni: il partner maschile è vasectomizzato (purché sia il suo unico partner sessuale e abbia ricevuto valutazione medica del successo chirurgico), la partecipante ha subito salpingectomia bilaterale o isterectomia con occlusione tubarica.

20. Condizioni cardiache:

    1. Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) >450 ms allo Screening.
    2. Malattia cardiaca incontrollata o sintomatica, inclusa:

    i. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).

    ii. Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.

    iii. Angina instabile o aritmie significative che richiedono intervento.

    c. Sindrome del QT congenita documentata.

21. Anamnesi medica clinicamente rilevante anormale o reperti anormali all'esame fisico, segni vitali, ecocardiogramma (ECG) o test di laboratorio allo Screening che lo sperimentatore ritiene possano interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del partecipante.
22. Storia di allergie multiple e/o gravi a farmaci o alimenti o storia di grave reazione anafilattica.
23. Storia di abuso di alcol o tossicodipendenza (inclusi droghe leggere come prodotti a base di cannabis) nell'ultimo anno prima della somministrazione di IP.
24. Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima della somministrazione di IP o procedura chirurgica maggiore pianificata durante lo studio.
25. Qualsiasi altra condizione che impedisca una comprensione, cooperazione e aderenza adeguate alle procedure dello studio o qualsiasi condizione che potrebbe rappresentare un rischio per la sicurezza del partecipante, secondo il giudizio dello sperimentatore.