모계 유전자 및 후성 돌연변이: Beckwith-Wiedemann 증후군 및 생식 위험
Beckwith-Wiedemann 증후군 및 불리한 생식 결과에서 모계 효과 유전자 및 후성 돌연변이의 역할
연구 개요
상세 설명
이 프로젝트의 첫 번째 목표는 불임 여성 인구와 BWS 아동 어머니의 생식 결과 차이의 원인으로 모성 영향 유전자(MEG), 특히 SCMC 병원성 변종의 발생률을 정의하는 것입니다. 이 목표를 위해 세 가지 환자 코호트가 모집될 것입니다. BWS에 의해 영향을 받은 자손과 임상 및 분자적으로 진단된 BWS 가족 집단(코호트 1)의 특이한 생식 이력이 있는 건강한 여성, 불임으로 인해 ART를 겪고 있는 35세 미만 여성(실패로 정의됨) 12개월 이상의 정기적인 비보호 성관계 후에 임신에 도달하고) 3회의 완전한 주기 이후 또는 최소 6개의 배반포 이식 후 정상적인 출산을 할 수 없는 경우(코호트 2), RPL(재발성 임신 손실)이 있는 35세 미만 여성 임신 24주 이전에 2회 이상의 임신 상실로 정의됨)(코호트 3).
병원성 변이체를 식별하기 위해 모집된 모든 환자를 대상으로 첫 번째 접근법으로 전체 엑솜 서열 분석(WES)을 수행합니다. WES 분석은 다양한 단계에 따라 수행됩니다. 먼저, 연구자들은 다음에 속하는 다양한 유전자 하위 집합을 분석합니다.
- SCMC 성분으로서의 모계 효과 유전자 및 기타 관련 유전자;
- 배 발생의 초기 단계를 통해 난모세포 및 접합체 진행의 성숙에 필수적이거나 난모세포 성숙의 여러 단계에서 고도로 발현되는 유전자.
- 게놈 각인의 확립과 조절에 있어 알려졌거나 잠재적인 역할을 갖고 있으며 DNA 메틸화 반응에 관여하는 유전자.
그 후, 높은 병원성 점수를 가진 변종을 분석하여 현상과 관련될 수 있지만 이전에 설명한 유전자 범주에 속하지 않는 유전자를 식별합니다. 마지막으로, 연구자들은 WES의 표적이 아닌 모든 비암호화 및 규제 영역을 탐색하기 위해 독특한 임상 이력과 음성 WES 분석을 가진 선별된 BWS 산모 하위 그룹에 대해 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 분석을 수행할 것입니다.
이 프로젝트의 두 번째 목표는 전체 게놈 메틸화 분석을 사용하여 BWS의 영향을 받는 자손을 포함하여 생식 문제가 있는 여성의 메틸화 변화를 확인하는 것입니다. 구체적인 작업은 다음과 같습니다.
- 목표 1에 기술된 여성 코호트의 혈액 백혈구의 전체 게놈 메틸화를 결정하고 이를 유사한 수의 성별 및 연령이 일치하는 대조군과 비교합니다.
- 동일한 코호트의 실패한 ART 주기에서 파생된 미수정 난모세포의 전체 게놈 메틸화를 확인하고 이를 대조 난모세포(연구 또는 공개 데이터 세트를 위한 기증에서 파생됨)의 메틸화와 비교합니다.
DNA 메틸화는 메틸화 배열 분석을 통해 혈액 백혈구에서 확인하고, 단일 세포 Bisulfite 서열 분석(scBS-Seq)을 통해 수정되지 않은 난모세포에서 확인합니다.
이 프로젝트의 세 번째 목표는 마우스 모델을 사용하여 SCMC 유전자 변이체 손상과 관련된 여성 불임 및 각인 장애의 기본 분자 메커니즘을 확인하는 것입니다. 구체적인 작업은 다음과 같습니다.
- 야생형 정자로 IVF 후 얻은 Padi6 mut/mut 난모세포 및 착상전 배아의 전체 게놈 메틸화 및 RNA 프로파일을 결정합니다.
- a)에 기술된 IVF로부터 유래된 배반포를 가임신 여성으로 전달하고, BS-seq 및 RNA-seq에 의한 유래된 임신 중기 배아에서 전체 게놈 DNA 메틸화 및 RNA를 분석하는 단계;
- 2세포 Padi6 mut/mut 배아에 대한 후성유전학 화합물의 미니 스크리닝. 마우스 난모세포 및 배아의 DNA 메틸화 및 RNA 발현은 전체 게놈 scBS-seq 및 scRNA-seq에 의해 결정됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Marco Reschini, MSc
- 전화번호: +390255034303
- 이메일: marco.reschini@policlinico.mi.it
연구 연락처 백업
- 이름: Edgardo Somigliana, PhD
- 전화번호: +390255034303
- 이메일: edgardo.somigliana@policlinico.mi.it
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20145
- 모병
- Istituto Auxologico Italiano
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연락하다:
- Silvia Russo, Phd
- 전화번호: +393493237520
- 이메일: s.russo@auxologico.it
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Milan, 이탈리아, 20122
- 모병
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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연락하다:
- Edgardo Somigliana, PhD
- 전화번호: +390255034303
- 이메일: edgardo.somigliana@policlinico.mi.it
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 코호트 1: BWS의 영향을 받은 자손과 임상 및 분자적으로 진단된 BWS 가족 집단의 독특한 생식 이력을 가진 건강한 여성;
- 코호트 2: 불임(12개월 이상의 정기적인 보호되지 않은 성교 후에도 임신을 달성하지 못하는 것으로 정의됨)으로 인해 ART를 겪고 있고 3회의 완전한 주기 이후 또는 최소 6회의 배반포 이식 후 정상적인 출산을 할 수 없는 35세 미만의 여성;
- 코호트 3: RPL(임신 24주 이전에 2회 이상의 유산으로 정의됨)이 있는 35세 미만 여성.
제외 기준:
- 기존 및 분자 핵형 변경의 존재
- 다낭성 난소 증후군 및 기타 난포 질환과 같은 난소 질환, 생식 호르몬 수준의 불균형을 유발하는 내분비계 질환, 자가면역 질환, 남성 불임, 자궁 또는 난관 질환 기능 장애 및 기형, 혈전성 또는 교정되지 않은 갑상선 기능 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: BWS의 영향을 받은 자손을 가진 건강한 여성
BWS의 영향을 받은 자손과 임상 및 분자 진단을 받은 BWS 가족 집단의 독특한 생식 이력을 가진 건강한 여성
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전체 엑솜 시퀀싱은 모집된 모든 환자의 첫 번째 접근 방식으로 수행됩니다. 먼저, 다음과 같은 다양한 유전자 하위 집합을 분석합니다.
그 후, 높은 병원성 점수를 가진 변종을 분석하여 현상과 관련될 수 있지만 이전에 설명한 유전자 범주에 속하지 않는 유전자를 식별합니다. 마지막으로, 우리는 WES의 표적이 아닌 모든 비코딩 및 규제 영역을 탐색하기 위해 독특한 임상 이력과 부정적인 WES 분석을 가진 선택된 BWS 어머니의 하위 그룹에 대해 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 분석을 수행할 것입니다.
BWS에 영향을 받은 자손을 포함하여 생식 문제가 있는 여성의 메틸화 변화를 확인하기 위해 전체 게놈 메틸화 분석이 수행됩니다.
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실험적: ART를 받는 35세 미만 여성
불임(12개월 이상의 정기적인 보호되지 않은 성관계 후에도 임신에 실패하는 것으로 정의됨)으로 인해 ART를 받고 있으며 3회 주기가 완료되거나 최소 6회 배반포 이식 후 정상 출산을 할 수 없는 35세 미만 여성
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전체 엑솜 시퀀싱은 모집된 모든 환자의 첫 번째 접근 방식으로 수행됩니다. 먼저, 다음과 같은 다양한 유전자 하위 집합을 분석합니다.
그 후, 높은 병원성 점수를 가진 변종을 분석하여 현상과 관련될 수 있지만 이전에 설명한 유전자 범주에 속하지 않는 유전자를 식별합니다. 마지막으로, 우리는 WES의 표적이 아닌 모든 비코딩 및 규제 영역을 탐색하기 위해 독특한 임상 이력과 부정적인 WES 분석을 가진 선택된 BWS 어머니의 하위 그룹에 대해 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 분석을 수행할 것입니다.
BWS에 영향을 받은 자손을 포함하여 생식 문제가 있는 여성의 메틸화 변화를 확인하기 위해 전체 게놈 메틸화 분석이 수행됩니다.
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실험적: RPL이 있는 35세 미만 여성
RPL(임신 24주 이전에 2회 이상의 유산으로 정의됨)이 있는 35세 미만 여성
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전체 엑솜 시퀀싱은 모집된 모든 환자의 첫 번째 접근 방식으로 수행됩니다. 먼저, 다음과 같은 다양한 유전자 하위 집합을 분석합니다.
그 후, 높은 병원성 점수를 가진 변종을 분석하여 현상과 관련될 수 있지만 이전에 설명한 유전자 범주에 속하지 않는 유전자를 식별합니다. 마지막으로, 우리는 WES의 표적이 아닌 모든 비코딩 및 규제 영역을 탐색하기 위해 독특한 임상 이력과 부정적인 WES 분석을 가진 선택된 BWS 어머니의 하위 그룹에 대해 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 분석을 수행할 것입니다.
BWS에 영향을 받은 자손을 포함하여 생식 문제가 있는 여성의 메틸화 변화를 확인하기 위해 전체 게놈 메틸화 분석이 수행됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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MEG 발생률
기간: 모든 코호트 및 SNP 배열의 특정 유전자에 대한 WES는 등록 후 수행되며 17개월 이내에 완료됩니다. BWS 어머니의 선택된 하위 그룹에 대한 WGS와 관련된 마지막 부분은 16개월에서 20개월까지 완료됩니다.
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BWS에 의해 영향을 받은 불임 여성 집단과 어린이의 어머니에서 MEG, 특히 SCMC의 병원성 변이체의 발생률
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모든 코호트 및 SNP 배열의 특정 유전자에 대한 WES는 등록 후 수행되며 17개월 이내에 완료됩니다. BWS 어머니의 선택된 하위 그룹에 대한 WGS와 관련된 마지막 부분은 16개월에서 20개월까지 완료됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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DNA 메틸화 비교
기간: 수집된 샘플은 20개월 이내에 전체 게놈 메틸화에 대해 평가됩니다.
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BWS의 영향을 받은 자손을 포함하여 생식 문제가 있는 여성 집단의 혈액 백혈구의 전체 게놈 DNA 메틸화를 비슷한 수의 성별 및 연령이 일치하는 대조군과 비교합니다. 생물정보학 분석은 메틸화 데이터로부터 차별적으로 메틸화된 영역을 추론하고 메틸화 프로필을 기반으로 여성 상태를 분류하는 데 사용될 것입니다. 전체 게놈 메틸화 프로파일과 관련된 복잡한 분포로 인해 차원 축소 기술(예: PCA, MDS) 및 클러스터링 방법(계층적 및 중심 기반 모두)을 사용하여 특정 지역(예: 각인된 유전자좌)의 메틸화 프로파일에 따라 우선순위가 지정된 여성을 대조군과 구별합니다. BWS의 영향을 받은 자손을 포함한 생식 문제가 있는 사람 |
수집된 샘플은 20개월 이내에 전체 게놈 메틸화에 대해 평가됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Edgardo Somigliana, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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