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Mütterliche Gene und Epimutationen: Beckwith-Wiedemann-Syndrom und reproduktive Risiken

29. April 2025 aktualisiert von: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Rolle mütterlicher Wirkungsgene und Epimutationen beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom und unerwünschten reproduktiven Folgen

Pathogene Varianten im subkortikalen Maternalkomplex (SCMC) wurden nicht nur bei Müttern von Babys mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) identifiziert, sondern auch bei Frauen mit Fortpflanzungsstörungen wie fehlgeschlagenen Schwangerschaftsversuchen und wiederholten Schwangerschaftsverlusten. Basierend auf der höheren Inzidenz von BWS bei Kindern, die mit assistierter Reproduktionstechnologie (ART) geboren wurden, zielt dieses Projekt darauf ab, die Inzidenz und den molekularen Mechanismus pathogener SCMC-Varianten bei Frauen mit Reproduktionsstörungen zu untersuchen. Die Ziele der Studie bestehen darin, (i) die Inzidenz dieser Varianten als Ursache für Unterschiede in den Fortpflanzungsergebnissen bei der unfruchtbaren weiblichen Bevölkerung und bei Müttern von Kindern mit BWS zu bewerten; (ii) Methylierungsveränderungen bei Frauen mit Fortpflanzungsproblemen identifizieren, einschließlich Frauen, deren Nachkommen von BWS betroffen sind; (iii) Bestimmung der molekularen Ursachen, die der weiblichen Unfruchtbarkeit und der Prägungsstörung im Zusammenhang mit schädlichen SCMC-Genvarianten zugrunde liegen, mithilfe eines Mausmodells.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das erste Ziel des Projekts besteht darin, die Inzidenz von Maternal-Effect Genes (MEGs) und insbesondere von SCMC-pathogenen Varianten als Ursache für Unterschiede in den Fortpflanzungsergebnissen bei der unfruchtbaren weiblichen Bevölkerung und bei Müttern von BWS-Kindern zu definieren. Zu diesem Zweck werden drei Kohorten von Patienten rekrutiert: gesunde Frauen mit Nachkommen, die von BWS betroffen sind und eine besondere Fortpflanzungsgeschichte haben, aus unserer Population klinisch und molekular diagnostizierter BWS-Familien (Kohorte 1), Frauen unter 35 Jahren, die sich einer ART wegen Unfruchtbarkeit (definiert als Versagen) unterziehen nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehrs eine Schwangerschaft erreichen) und nach drei abgeschlossenen Zyklen oder nach der Übertragung von mindestens 6 Blastozysten (Kohorte 2) nicht in der Lage sind, eine Lebendgeburt zu bekommen, und Frauen unter 35 Jahren mit RPL (Recurrent Pregnancy Loss). definiert als der Verlust von zwei oder mehr Schwangerschaften vor der 24. Schwangerschaftswoche) (Kohorte 3).

Um pathogene Varianten zu identifizieren, wird als erster Ansatz bei allen rekrutierten Patienten eine Whole-Exome-Sequenzierung (WES) durchgeführt. Die WES-Analyse wird in verschiedenen Schritten durchgeführt. Zunächst werden die Forscher verschiedene Untergruppen von Genen analysieren, die zu Folgendem gehören:

  1. Maternale Wirkungsgene als SCMC-Komponenten und andere verwandte Gene;
  2. Gene, die für die Reifung der Eizelle und der Zygote in den frühen Phasen der Embryogenese essentiell sind oder in verschiedenen Stadien der Eizellenreifung stark exprimiert werden;
  3. Gene mit bekannten und potenziellen Rollen bei der Etablierung und Kontrolle der genomischen Prägung und beteiligt an DNA-Methylierungsreaktionen.

Anschließend werden Varianten mit einem hohen Pathogenitätswert analysiert, um etwaige Gene zu identifizieren, die möglicherweise mit dem Phänomen assoziiert sind, aber nicht zu den zuvor beschriebenen Genkategorien gehören. Schließlich werden die Forscher eine Analyse der gesamten Genomsequenzierung (WGS) an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern mit besonderen klinischen Vorgeschichten und negativer WES-Analyse durchführen, um alle nichtkodierenden und regulatorischen Regionen zu untersuchen, auf die WES nicht abzielt.

Das zweite Ziel dieses Projekts besteht darin, mithilfe einer Methylierungsanalyse des gesamten Genoms Methylierungsveränderungen bei Frauen mit Fortpflanzungsproblemen zu identifizieren, einschließlich solcher, deren Nachkommen von BWS betroffen sind. Konkrete Aufgaben werden sein:

  1. Bestimmung der Gesamtgenommethylierung von Blutleukozyten der in Ziel 1 beschriebenen Kohorten von Frauen und Vergleich mit der Methylierung einer ähnlichen Anzahl geschlechts- und altersangepasster Kontrollen;
  2. Bestimmung der Methylierung des gesamten Genoms von unbefruchteten Eizellen, die aus erfolglosen ART-Zyklen derselben Kohorten stammen, und Vergleich mit der Methylierung von Kontroll-Oozyten (entweder aus Spenden für Forschungszwecke oder aus öffentlichen Datensätzen).

Die DNA-Methylierung wird in Blutleukozyten durch Methylierungsarray-Analyse und in unbefruchteten Eizellen durch Einzelzell-Bisulfit-Sequenzierung (scBS-Seq) bestimmt.

Das dritte Ziel des Projekts besteht darin, mithilfe eines Mausmodells die molekularen Mechanismen zu bestimmen, die der weiblichen Unfruchtbarkeit und Prägungsstörung im Zusammenhang mit schädlichen SCMC-Genvarianten zugrunde liegen. Konkrete Aufgaben werden sein:

  1. Bestimmung der Methylierung des gesamten Genoms und der RNA-Profile der Padi6 mut/mut-Eizellen und Präimplantationsembryonen, die nach IVF mit Wildtyp-Spermien gewonnen wurden;
  2. Transfer der Blastozysten, die aus der in a) beschriebenen IVF stammen, in pseudoschwangere Weibchen und Analyse der DNA-Methylierung und RNA des gesamten Genoms in den abgeleiteten Embryonen in der Mitte der Schwangerschaft durch BS-seq und RNA-seq;
  3. Mini-Screening epigenetischer Verbindungen an den 2-Zellen-Padi6-mut/mut-Embryonen. Die DNA-Methylierung und die RNA-Expression der Eizellen und Embryonen der Maus werden durch scBS-seq und scRNA-seq des gesamten Genoms bestimmt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

208

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

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Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien, 20145
        • Rekrutierung
        • Istituto Auxologico Italiano
        • Kontakt:
      • Milan, Italien, 20122

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Kohorte 1: gesunde Frauen mit von BWS betroffenen Nachkommen und einer besonderen Fortpflanzungsgeschichte aus unserer Population klinisch und molekular diagnostizierter BWS-Familien;
  • Kohorte 2: Frauen unter 35 Jahren, die sich einer ART wegen Unfruchtbarkeit unterziehen (definiert als das Scheitern einer Schwangerschaft nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehrs) und nach drei abgeschlossenen Zyklen oder nach der Übertragung von mindestens 6 Blastozysten nicht in der Lage sind, eine Lebendgeburt zu bekommen;
  • Kohorte 3: Frauen unter 35 Jahren mit RPL (definiert als der Verlust von zwei oder mehr Schwangerschaften vor der 24. Schwangerschaftswoche).

Ausschlusskriterien:

  • Vorhandensein konventioneller und molekularer Karyotypveränderungen
  • Auftreten bekannter Ursachen, die zu verminderter Fruchtbarkeit oder wiederkehrenden Aborten führen können: Erkrankungen der Eierstöcke, wie das polyzystische Ovarialsyndrom und andere Follikelerkrankungen, Störungen des endokrinen Systems, die zu Ungleichgewichten der Fortpflanzungshormonspiegel führen, Autoimmunerkrankungen, männliche Unfruchtbarkeit, Gebärmutter- oder Eileiterunfruchtbarkeit Funktionsstörungen und Fehlbildungen, thrombophile oder nicht korrigierte Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: gesunde Frauen mit von BWS betroffenen Nachkommen
gesunde Frauen mit Nachkommen, die von BWS betroffen sind und eine besondere Fortpflanzungsgeschichte aufweisen, aus unserer Population klinisch und molekular diagnostizierter BWS-Familien
Genetisch: WES-Analyse

Als erster Ansatz wird bei allen rekrutierten Patienten eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt. Zunächst analysieren wir verschiedene Untergruppen von Genen, die zu Folgendem gehören:

  1. Maternale Wirkungsgene als SCMC-Komponenten und andere verwandte Gene;
  2. Gene, die für die Reifung der Eizelle und der Zygote in den frühen Phasen der Embryogenese essentiell sind oder in verschiedenen Stadien der Eizellenreifung stark exprimiert werden;
  3. Gene mit bekannten und potenziellen Rollen bei der Etablierung und Kontrolle der genomischen Prägung und beteiligt an DNA-Methylierungsreaktionen.

Anschließend werden Varianten mit einem hohen Pathogenitätswert analysiert, um etwaige Gene zu identifizieren, die möglicherweise mit dem Phänomen assoziiert sind, aber nicht zu den zuvor beschriebenen Genkategorien gehören. Abschließend werden wir eine Analyse des gesamten Genoms (WGS) an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern mit besonderer klinischer Vorgeschichte und negativer WES-Analyse durchführen, um alle nichtkodierenden und regulatorischen Regionen zu untersuchen, auf die WES nicht abzielt.

Genetisch: Methylierungsanalyse des gesamten Genoms
Es wird eine Methylierungsanalyse des gesamten Genoms durchgeführt, um Methylierungsveränderungen bei Frauen mit Fortpflanzungsproblemen zu identifizieren, einschließlich solcher, deren Nachkommen von BWS betroffen sind
Experimental: Frauen unter 35 Jahren, die sich einer ART unterziehen
Frauen unter 35 Jahren, die sich einer ART wegen Unfruchtbarkeit unterziehen (definiert als das Scheitern einer Schwangerschaft nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigen ungeschützten Geschlechtsverkehrs) und nach drei abgeschlossenen Zyklen oder nach der Übertragung von mindestens 6 Blastozysten nicht in der Lage sind, eine Lebendgeburt zu bekommen
Genetisch: WES-Analyse

Als erster Ansatz wird bei allen rekrutierten Patienten eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt. Zunächst analysieren wir verschiedene Untergruppen von Genen, die zu Folgendem gehören:

  1. Maternale Wirkungsgene als SCMC-Komponenten und andere verwandte Gene;
  2. Gene, die für die Reifung der Eizelle und der Zygote in den frühen Phasen der Embryogenese essentiell sind oder in verschiedenen Stadien der Eizellenreifung stark exprimiert werden;
  3. Gene mit bekannten und potenziellen Rollen bei der Etablierung und Kontrolle der genomischen Prägung und beteiligt an DNA-Methylierungsreaktionen.

Anschließend werden Varianten mit einem hohen Pathogenitätswert analysiert, um etwaige Gene zu identifizieren, die möglicherweise mit dem Phänomen assoziiert sind, aber nicht zu den zuvor beschriebenen Genkategorien gehören. Abschließend werden wir eine Analyse des gesamten Genoms (WGS) an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern mit besonderer klinischer Vorgeschichte und negativer WES-Analyse durchführen, um alle nichtkodierenden und regulatorischen Regionen zu untersuchen, auf die WES nicht abzielt.

Genetisch: Methylierungsanalyse des gesamten Genoms
Es wird eine Methylierungsanalyse des gesamten Genoms durchgeführt, um Methylierungsveränderungen bei Frauen mit Fortpflanzungsproblemen zu identifizieren, einschließlich solcher, deren Nachkommen von BWS betroffen sind
Experimental: Frauen unter 35, mit RPL
Frauen unter 35 Jahren mit RPL (definiert als der Verlust von zwei oder mehr Schwangerschaften vor der 24. Schwangerschaftswoche)
Genetisch: WES-Analyse

Als erster Ansatz wird bei allen rekrutierten Patienten eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt. Zunächst analysieren wir verschiedene Untergruppen von Genen, die zu Folgendem gehören:

  1. Maternale Wirkungsgene als SCMC-Komponenten und andere verwandte Gene;
  2. Gene, die für die Reifung der Eizelle und der Zygote in den frühen Phasen der Embryogenese essentiell sind oder in verschiedenen Stadien der Eizellenreifung stark exprimiert werden;
  3. Gene mit bekannten und potenziellen Rollen bei der Etablierung und Kontrolle der genomischen Prägung und beteiligt an DNA-Methylierungsreaktionen.

Anschließend werden Varianten mit einem hohen Pathogenitätswert analysiert, um etwaige Gene zu identifizieren, die möglicherweise mit dem Phänomen assoziiert sind, aber nicht zu den zuvor beschriebenen Genkategorien gehören. Abschließend werden wir eine Analyse des gesamten Genoms (WGS) an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern mit besonderer klinischer Vorgeschichte und negativer WES-Analyse durchführen, um alle nichtkodierenden und regulatorischen Regionen zu untersuchen, auf die WES nicht abzielt.

Genetisch: Methylierungsanalyse des gesamten Genoms
Es wird eine Methylierungsanalyse des gesamten Genoms durchgeführt, um Methylierungsveränderungen bei Frauen mit Fortpflanzungsproblemen zu identifizieren, einschließlich solcher, deren Nachkommen von BWS betroffen sind

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
MEG-Inzidenz
Zeitfenster: WES an bestimmten Genen in allen Kohorten und im SNP-Array wird nach der Einschreibung durchgeführt und innerhalb des 17. Monats abgeschlossen sein. Der letzte Teil im Zusammenhang mit WGS an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern wird vom 16. bis zum 20. Monat durchgeführt
Inzidenz von MEGs, insbesondere pathogenetischen Varianten von SCMC, bei unfruchtbaren Frauen und Müttern von Kindern, die von BWS betroffen sind
WES an bestimmten Genen in allen Kohorten und im SNP-Array wird nach der Einschreibung durchgeführt und innerhalb des 17. Monats abgeschlossen sein. Der letzte Teil im Zusammenhang mit WGS an einer ausgewählten Untergruppe von BWS-Müttern wird vom 16. bis zum 20. Monat durchgeführt

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleichen Sie die DNA-Methylierung
Zeitfenster: Die gesammelten Proben werden innerhalb von 20 Monaten auf Methylierung des gesamten Genoms untersucht

Gesamtgenom-DNA-Methylierung von Blutleukozyten der Kohorten von Frauen mit Fortpflanzungsproblemen, einschließlich derjenigen, deren Nachkommen von BWS betroffen sind, und Vergleich mit der Methylierung einer ähnlichen Anzahl geschlechts- und altersentsprechender Kontrollen. Bioinformatische Analysen werden verwendet, um differenziell methylierte Regionen aus Methylierungsdaten abzuleiten und den Status von Frauen anhand von Methylierungsprofilen zu klassifizieren. Aufgrund der komplexen Verteilung, die mit Methylierungsprofilen des gesamten Genoms verbunden ist, sind Techniken zur Dimensionsreduktion (z. B. PCA, MDS) und Clustering-Methoden (sowohl hierarchisch als auch schwerpunktbasiert) werden verwendet, um die Bedeutung bestimmter Regionen (z. B. geprägte Loci), um priorisierte Frauen anhand ihres Methylierungsprofils von Kontrollpersonen zu unterscheiden.

mit Fortpflanzungsproblemen, einschließlich solcher, deren Nachkommen von BWS betroffen sind
Die gesammelten Proben werden innerhalb von 20 Monaten auf Methylierung des gesamten Genoms untersucht

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Mitarbeiter

Federico II University
Istituto Auxologico Italiano
University of Campania Luigi Vanvitelli

Ermittler

  • Hauptermittler: Edgardo Somigliana, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

19. Mai 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Januar 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. März 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. März 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

4. April 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Mai 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. April 2025

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PNRR-MR1-2022-12376622

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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