Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Mateřské geny a epimutace: Beckwith-Wiedemannův syndrom a reprodukční rizika

29. dubna 2025 aktualizováno: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Role mateřských efektových genů a epimutací v Beckwith-Wiedemannově syndromu a nepříznivých reprodukčních výsledcích

Patogenní varianty v subkortikálním mateřském komplexu (SCMC) byly identifikovány nejen u matek dětí s Beckwith-Wiedemannovým syndromem (BWS), ale také u žen s poruchami reprodukce, jako jsou neúspěšné pokusy o těhotenství a opakované ztráty těhotenství. Na základě vyššího výskytu BWS u dětí narozených pomocí technologie asistované reprodukce (ART) je cílem tohoto projektu prozkoumat výskyt a molekulární mechanismus patogenních variant SCMC u žen s poruchami reprodukce. Cíle studie budou (i) posoudit výskyt těchto variant jako příčinu rozdílů v reprodukčních výsledcích u neplodné ženské populace a matek dětí s BWS; (ii) identifikovat metylační změny u žen s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS; (iii) určit molekulární příčiny, které jsou základem ženské neplodnosti a poruchy otiskování spojené s poškozením variant genu SCMC, použitím myšího modelu.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Prvním cílem projektu je definovat výskyt genů pro mateřský efekt (MEG) a konkrétně patogenních variant SCMC jako příčiny rozdílů v reprodukčních výsledcích u neplodné ženské populace a matek dětí BWS. Za tímto účelem budou vybrány tři kohorty pacientů: zdravé ženy s potomky postiženými BWS a zvláštní reprodukční historií z naší populace klinicky a molekulárně diagnostikovaných rodin BWS (Kohorta 1), ženy do 35 let podstupující ART kvůli neplodnosti (definované jako selhání otěhotnět po 12 a více měsících pravidelného nechráněného pohlavního styku) a po třech dokončených cyklech nebo po přenosu alespoň 6 blastocyst (Kohorta 2) a ženy do 35 let s RPL (Recurrent Pregnancy Loss) nejsou schopny otěhotnět. definováno jako ztráta dvou nebo více těhotenství před 24. týdnem těhotenství) (Kohorta 3).

K identifikaci patogenních variant bude jako první přístup u všech přijatých pacientů provedeno sekvenování celého exomu (WES). Analýza WES bude provedena v různých krocích. Nejprve budou vyšetřovatelé analyzovat různé podskupiny genů, které patří:

  1. Geny pro mateřský efekt jako komponenty SCMC a další příbuzné geny;
  2. Geny nezbytné pro zrání oocytu a progrese zygoty přes rané fáze embryogeneze nebo vysoce exprimované v různých fázích zrání oocytů;
  3. Geny se známými a potenciálními rolemi při vytváření a kontrole genomického imprintingu a účastnící se reakcí methylace DNA.

Následně budou analyzovány varianty s vysokým skóre patogenity, aby se identifikovaly geny, které mohou být spojeny s jevem, ale nepatří do dříve popsaných kategorií genů. Nakonec výzkumníci provedou analýzu sekvenování celého genomu (WGS) na vybrané podskupině matek BWS se zvláštní klinickou historií a negativní analýzou WES, aby prozkoumali všechny nekódující a regulační oblasti, na které se WES nezaměřuje.

Druhým cílem tohoto projektu je využít celogenomovou metylační analýzu k identifikaci metylačních změn u žen s reprodukčními problémy, včetně žen s potomky postiženými BWS. Konkrétní úkoly budou:

  1. Stanovení celogenomové methylace krevních leukocytů u kohort žen popsaných v Cíli 1 a její srovnání s podobným počtem kontrol stejného pohlaví a věku;
  2. Stanovení methylace celého genomu neoplodněných oocytů pocházejících z neúspěšných cyklů ART stejných kohort a její porovnání s kontrolními oocyty (pocházející buď z daru pro výzkum, nebo z veřejných datových souborů).

Metylace DNA bude stanovena v krevních leukocytech analýzou methylačního pole a v nefertilizovaných oocytech pomocí jednobuněčného bisulfitového sekvenování (scBS-Seq).

Třetím cílem projektu je pomocí myšího modelu určit molekulární mechanismy, které jsou základem ženské neplodnosti a poruchy imprintingu spojené s poškozením variant genu SCMC. Konkrétní úkoly budou:

  1. Stanovení celogenomové metylace a profilů RNA oocytů Padi6 mut/mut a preimplantačních embryí získaných po IVF se spermiemi divokého typu;
  2. Přenos blastocyst získaných z IVF popsaného v a) do pseudotěhotných samic a analýza methylace DNA celého genomu a RNA v odvozených embryích uprostřed gestace pomocí BS-seq a RNA-seq;
  3. Mini-screening epigenetických sloučenin na 2-buněčných embryích Padi6 mut/mut. Methylace DNA a exprese RNA myších oocytů a embryí bude stanovena pomocí celogenomových scBS-seq a scRNA-seq.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

208

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Itálie
      • Milan, Itálie, 20145
        • Nábor
        • Istituto Auxologico Italiano
        • Kontakt:
      • Milan, Itálie, 20122

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Kohorta 1: zdravé ženy s potomky postiženými BWS a zvláštní reprodukční historií z naší populace klinicky a molekulárně diagnostikovaných rodin BWS;
  • kohorta 2: ženy do 35 let podstupující ART kvůli neplodnosti (definované jako neschopnost dosáhnout otěhotnění po 12 a více měsících pravidelných nechráněných pohlavních styků) a neschopné porodit živě po třech dokončených cyklech nebo po přenosu alespoň 6 blastocyst;
  • Kohorta 3: ženy do 35 let s RPL (definované jako ztráta dvou nebo více těhotenství před 24. týdnem těhotenství).

Kritéria vyloučení:

  • přítomnost konvenčních a molekulárních změn karyotypu
  • výskyt známých příčin, které mohou vést ke snížení plodnosti nebo k opakovaným potratům: poruchy vaječníků, jako je syndrom polycystických ovarií a jiné folikulární poruchy, poruchy endokrinního systému způsobující nerovnováhu hladin reprodukčních hormonů, autoimunitní stavy, mužská neplodnost, děložní nebo tubární dysfunkce a malformace, trombofilní nebo nekorigované dysfunkce štítné žlázy.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: zdravé ženy s potomky postiženými BWS
zdravé ženy s potomky postiženými BWS a zvláštní reprodukční historií z naší populace klinicky a molekulárně diagnostikovaných rodin BWS
Genetický: WES analýza

Sekvenování celého exomu bude provedeno jako první přístup u všech přijatých pacientů. Nejprve analyzujeme různé podskupiny genů, které patří:

  1. Geny pro mateřský efekt jako komponenty SCMC a další příbuzné geny;
  2. Geny nezbytné pro zrání oocytu a progrese zygoty přes rané fáze embryogeneze nebo vysoce exprimované v různých fázích zrání oocytů;
  3. Geny se známými a potenciálními rolemi při vytváření a kontrole genomického imprintingu a účastnící se reakcí methylace DNA.

Následně budou analyzovány varianty s vysokým skóre patogenity, aby se identifikovaly geny, které mohou být spojeny s jevem, ale nepatří do dříve popsaných kategorií genů. Nakonec provedeme analýzu sekvenování celého genomu (WGS) na vybrané podskupině matek BWS se zvláštní klinickou historií a negativní analýzou WES, abychom prozkoumali všechny nekódující a regulační oblasti, na které se WES nezaměřuje.

Genetický: analýza methylace celého genomu
Bude provedena analýza metylace celého genomu, aby se identifikovaly změny metylace u žen s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS
Experimentální: ženy do 35 let podstupující ART
ženy mladší 35 let, které podstupují ART kvůli neplodnosti (definované jako neúspěšné otěhotnění po 12 a více měsících pravidelného nechráněného pohlavního styku) a neschopné porodit živě po třech dokončených cyklech nebo po přenosu alespoň 6 blastocyst
Genetický: WES analýza

Sekvenování celého exomu bude provedeno jako první přístup u všech přijatých pacientů. Nejprve analyzujeme různé podskupiny genů, které patří:

  1. Geny pro mateřský efekt jako komponenty SCMC a další příbuzné geny;
  2. Geny nezbytné pro zrání oocytu a progrese zygoty přes rané fáze embryogeneze nebo vysoce exprimované v různých fázích zrání oocytů;
  3. Geny se známými a potenciálními rolemi při vytváření a kontrole genomického imprintingu a účastnící se reakcí methylace DNA.

Následně budou analyzovány varianty s vysokým skóre patogenity, aby se identifikovaly geny, které mohou být spojeny s jevem, ale nepatří do dříve popsaných kategorií genů. Nakonec provedeme analýzu sekvenování celého genomu (WGS) na vybrané podskupině matek BWS se zvláštní klinickou historií a negativní analýzou WES, abychom prozkoumali všechny nekódující a regulační oblasti, na které se WES nezaměřuje.

Genetický: analýza methylace celého genomu
Bude provedena analýza metylace celého genomu, aby se identifikovaly změny metylace u žen s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS
Experimentální: ženy do 35 let, s RPL
ženy do 35 let s RPL (definované jako ztráta dvou nebo více těhotenství před 24. týdnem těhotenství)
Genetický: WES analýza

Sekvenování celého exomu bude provedeno jako první přístup u všech přijatých pacientů. Nejprve analyzujeme různé podskupiny genů, které patří:

  1. Geny pro mateřský efekt jako komponenty SCMC a další příbuzné geny;
  2. Geny nezbytné pro zrání oocytu a progrese zygoty přes rané fáze embryogeneze nebo vysoce exprimované v různých fázích zrání oocytů;
  3. Geny se známými a potenciálními rolemi při vytváření a kontrole genomického imprintingu a účastnící se reakcí methylace DNA.

Následně budou analyzovány varianty s vysokým skóre patogenity, aby se identifikovaly geny, které mohou být spojeny s jevem, ale nepatří do dříve popsaných kategorií genů. Nakonec provedeme analýzu sekvenování celého genomu (WGS) na vybrané podskupině matek BWS se zvláštní klinickou historií a negativní analýzou WES, abychom prozkoumali všechny nekódující a regulační oblasti, na které se WES nezaměřuje.

Genetický: analýza methylace celého genomu
Bude provedena analýza metylace celého genomu, aby se identifikovaly změny metylace u žen s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt MEG
Časové okno: WES na specifických genech ve všech kohortách a SNP-pole bude provedeno po zápisu a bude dokončeno do 17. měsíce. Poslední část týkající se WGS na vybrané podskupině BWS matek bude dokončena od 16. do 20. měsíce
Výskyt MEG, zejména patogenetických variant SCMC, u neplodné ženské populace a matek dětí postižených BWS
WES na specifických genech ve všech kohortách a SNP-pole bude provedeno po zápisu a bude dokončeno do 17. měsíce. Poslední část týkající se WGS na vybrané podskupině BWS matek bude dokončena od 16. do 20. měsíce

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Porovnejte metylaci DNA
Časové okno: odebrané vzorky budou vyhodnoceny na metylaci celého genomu do 20. měsíce

Metylace celogenomové DNA krevních leukocytů kohort žen s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS, a porovnáním s podobným počtem kontrol stejného pohlaví a věku. Bioinformatická analýza bude použita k odvození odlišně metylovaných oblastí z metylačních dat a ke klasifikaci stavu žen na základě metylačních profilů. Vzhledem ke komplexní distribuci spojené s celogenomovými metylačními profily, techniky redukce rozměrů (např. K posouzení důležitosti konkrétních regionů (např. imprinted loci) k rozlišení prioritních žen od kontrol podle jejich metylačních profilů.

s reprodukčními problémy, včetně těch s potomky postiženými BWS
odebrané vzorky budou vyhodnoceny na metylaci celého genomu do 20. měsíce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Spolupracovníci

Federico II University
Istituto Auxologico Italiano
University of Campania Luigi Vanvitelli

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Edgardo Somigliana, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

19. května 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. prosince 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. ledna 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. března 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. března 2024

První zveřejněno (Aktuální)

4. dubna 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

2. května 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

29. dubna 2025

Naposledy ověřeno

1. ledna 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PNRR-MR1-2022-12376622

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Beckwith-Wiedemannův syndrom

Klinické studie na WES analýza

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Liberia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit