Biomedische onderzoeken voor geoptimaliseerde diagnose en monitoring van ernstige acute ondervoeding (SAM): opheldering van de heterogene diagnose van SAM door huidige antropometrische criteria en verder gaan (OptiDiag)

DIAGNOSTISCHE VERSCHILLEN

Volgens WHO-experts kunnen WHZ en MUAC onafhankelijk van elkaar worden gebruikt om ernstige acute ondervoeding (WH. Er is echter een significante en soms enorme discrepantie tussen deze twee criteria: ze identificeren meestal niet dezelfde kinderen als acuut ondervoed; bovendien rapporteren deze criteria, wanneer ze worden gebruikt als proxy-indicator om een ​​verslechterende voedingssituatie op populatieniveau te beoordelen, niet hetzelfde niveau van wereldwijde acute ondervoeding in dezelfde zone.

Er werd gemeld dat slechts ongeveer 40% van de SAM-gevallen die door de ene indicator worden geïdentificeerd, ook als zodanig door de andere worden gediagnosticeerd. Van de ernstig ondervoede kinderen die op het platteland van Kenia werden opgenomen, had bijvoorbeeld 65,1% (486/746) van de WHZ -3-gevallen ook een MUAC < 115 mm, terwijl 56% (489/873) van de MUAC < 115 mm-gevallen ook geïdentificeerd door WHZ < -3. In die studie werd 42,9% (489/1140) van de SAM-gevallen geïdentificeerd door beide indicatoren. De discrepantie tussen de twee indicatoren kan zelfs nog extremer zijn.

Fernández et al. rapporteerde dat van 34.937 kinderen in de leeftijd van 6 - 59 maanden uit 39 voedingsonderzoeken, 75% van de kinderen met een WHZ < -3 niet werd geïdentificeerd door een MUAC < 115 mm. In Cambodja lag dit aandeel boven de 90%, terwijl 80% van MUAC < 115 mm niet werd gedetecteerd door WHZ < - 3.

Meestal zijn de caseloads gedefinieerd door WHZ veel groter dan door MUAC, maar het tegendeel kan ook gebeuren, vooral in de jongere leeftijdsgroepen.

PROGRAMMATISCHE VERWARRING

Dergelijke discrepantie genereert belangrijke programmatische uitdagingen en verwarring. Aan de ene kant kan een strategie waarbij de diagnose kan worden gebaseerd op een van beide indicatoren, zoals aanbevolen door sommige auteurs, de werklast van voedingsrehabilitatieprogramma's onnodig opdrijven, aangezien de meest geschikte behandeling van kinderen geïdentificeerd door de ene indicator en niet door de andere onzeker is. . Aan de andere kant, vertrouwen op slechts één van deze indicatoren, b.v. het gebruik van alleen MUAC < 115 mm in op de gemeenschap gebaseerde programma's, kan echte gevallen van acute ondervoeding te weinig detecteren en resulteren in gemiste kansen om een ​​ernstige aandoening te behandelen.

De afgelopen jaren is echter het gebruik van alleen MUAC voor toelating besproken, en dit wordt steeds vaker toegepast in verschillende contexten. Met name in steeds meer nationale protocollen voor SAM-beheer wordt MUAC only-beheer als programmatische optie beschouwd. De nationale richtlijnen in Bangladesh beschouwen bijvoorbeeld alleen lage MUAC als toelatingscriterium voor ongecompliceerde SAM-behandeling, wat de facto een overgrote meerderheid van de SAM-kinderen uitsluit, degenen met WHZ < - 3 en MUAC ≥ 115 mm.

Er zijn veel voordelen van het gebruik van MUAC: MUAC is voorspellend voor overlijden, gemakkelijk te gebruiken, acceptabel en bevordert op de gemeenschap gebaseerde screeningmethoden. Maar aangezien deze twee antropometrische hulpmiddelen verschillende kinderen selecteren voor behandeling, zoals hierboven beschreven, bemoeilijkt dit de programmatische paradigmaverschuiving van het toelaten van kinderen met MUAC < 115 mm en/of WHZ < -3 naar een nieuw model dat kinderen toelaat met alleen MUAC < 115 mm .

Afhankelijk van de context zou tot 63-79% van de kinderen die momenteel worden aanbevolen voor therapeutische voeding met WHZ < -3 en/of MUAC < 115 mm niet in aanmerking komen als ze alleen MUAC < 115 mm gebruiken voor opname.

BEOORDELING

Om de besluitvorming over het gebruik van MUAC als een op zichzelf staand toelatingscriterium in voedingsprogramma's te informeren, is dringend meer informatie nodig over de programmatische en klinische implicaties van het gebruik van MUAC alleen. Ondanks dat de WHO duidelijk het belang van deze antropometrische diagnostische heterogeniteit heeft benadrukt en om meer onderzoek heeft verzocht, is er tot nu toe zeer weinig gedaan.

Voorlopige rapporten tonen demografische en antropometrische verschillen aan tussen kinderen geïdentificeerd door WHZ en MUAC: MUAC identificeert eerder kinderen die jonger zijn, vrouwelijk en met bijkomende groeiachterstand. Deze gegevens zijn gebruikt om een ​​rol voor MUAC te suggereren om kinderen te identificeren die potentieel kwetsbaarder zijn of een hoger risico op overlijden lopen, ter ondersteuning van de overgang naar een op MUAC gebaseerd toelatingscriterium. Recente secundaire analyse van het klinische profiel en de uitkomsten van SAM-kinderen die werden opgenomen in een poliklinisch SAM-programma in Niger, bevestigde deze hypothese door een vergelijkbaar kwetsbaarheidsprofiel aan te tonen bij SAM-kinderen met een MUAC < 115 mm (met of zonder gelijktijdige WHZ

Naast het onderzoek naar mogelijke variaties in sterfterisico's, benadrukken alle beoordelingen van beschikbaar bewijs over dit onderwerp de behoefte aan robuust onderzoek om de fysiologische betekenis van de verschillende antropometrische criteria verder te onderzoeken en om beter te begrijpen hoe de klinische status en voedingsbehoeften van de kinderen zijn. aangepakt tijdens de voedingsrevalidatie. Een belangrijk punt is inderdaad dat deze twee verschillende indicatoren verschillende populaties kinderen identificeren, waarvan de reden onbekend is vanwege het ontbreken van een gouden standaard.

Huidige hypothesen om de diagnose discrepantie te verklaren zijn dat:

• WHZ
• MUAC bij een vaste grenswaarde overschat SAM bij de jongere kinderen, bij meisjes en bij de onvolgroeide kinderen, en integendeel onderschat SAM bij oudere, mannelijke en niet-onvolgroeide kinderen. Jonge leeftijd, meisje zijn en groeiachterstand zijn inderdaad factoren waarvan bekend is dat ze verband houden met lagere MUAC-metingen en er is al aangetoond dat ze onafhankelijk geassocieerd zijn met MUAC-diagnose: lagere niveaus van acute voedingstekorten en verspilling kunnen dus nodig zijn om de grens van 115 mm te bereiken bij deze kinderen.

Deze hypothesen zijn onlangs ondersteund door de analyse van de sterkte van het verband tussen deze factoren en de diagnosediscrepantie in cross-sectionele voedingsonderzoeken.

WHZ- en MUAC-criteria kunnen ook een apart soort fysiologisch tekort identificeren. De hypothese is dat dit verband zou kunnen houden met verschillende stoornissen van vet- en spiermassavoorraden, waarbij MUAC bij voorkeur vetmassa weerspiegelt voor sommige auteurs en spiermassa voor anderen. Een analyse van de lichaamssamenstelling in een cohort van Ethiopische baby's bevestigde onlangs dat WHZ een goede marker is van weefselmassa's onafhankelijk van lengte, terwijl MUAC meer leek op een samengestelde index van slechte groei die gezamenlijk weefselmassa's en lengte indexeerde.

Kinderen die op basis van verschillende criteria worden geïdentificeerd, kunnen dus een andere behandeling nodig hebben, een behandeling die is afgestemd op het voedingstekort. Zo is bijvoorbeeld een lagere antropometrische respons op de behandeling (lagere MUAC-toename en gewichtstoename, langere behandelingsduur en hoger percentage non-responders) al waargenomen bij jongere, onvolgroeide meisjes geïdentificeerd door MUAC. Dit kan verband houden met een suboptimale respons bij minder ernstig verspilde kinderen, of kan te wijten zijn aan een hoger percentage fout-positieven in deze subpopulatie, of kan een indicator zijn dat de behandeling bij dergelijke kinderen minder effectief of nodig is. Ook toonde een recente meta-analyse van follow-up datasets een dramatische toename van het sterfterisico bij kinderen die een lage WHZ combineren met groeiachterstand (MUAC werd niet meegerekend).

Tegenwoordig is het, bij gebrek aan een gouden standaard voor SAM, moeilijk om verschillende en vaak uiteenlopende antropometrische diagnoses te interpreteren. Bovendien is er een essentiële behoefte om beter te begrijpen of en in hoeverre fysiologisch herstel, afgezien van antropometrische groei (die tijdelijk of suboptimaal kan zijn) wordt bereikt onder de huidige SAM-beheerstrategie. Bovendien zou dit begrip de hele populatie van kinderen met antropometrische stoornissen moeten omvatten, afgezien van alleen die paar gecompliceerde gevallen die het ziekenhuis bereiken voor intramurale voedingsrevalidatie. Het moet ook rekening houden met mogelijke contextuele variatie in het verband tussen antropometrie en voedingsstatus.

Om de voedingsbehoeften en risico's die samenhangen met de verschillende soorten diagnoses zoals die in de gemeenschap aanwezig zijn, te beschrijven en te vergelijken, stellen we voor om prospectieve cohortstudies uit te voeren van SAM-kinderen die zullen worden opgespoord en verwezen naar behandeling in de verzorgingsgebieden van gemeenschap- gebaseerde managementprogramma's voor acute ondervoeding. Dergelijke programma's combineren zowel poliklinische als intramurale voedingsrehabilitatie en een effectieve component voor gemeenschapsbereik. Voedingsbehoeften en -risico's zullen worden geëvalueerd aan de hand van een reeks indicatoren:

• proxy-indicatoren van voedings-, metabolische en immuunstatus, waaronder verschillende biomarkers waarvan de associatie met risico op overlijden recentelijk is aangetoond bij SAM-kinderen;
• klinische kenmerken; en,
• reactie op de behandeling in termen van genezingspercentages, herstelsnelheid, terugval. De daarvoor benodigde indicatoren moeten gemakkelijk te verzamelen zijn met een lage invasiviteit en moeten betrouwbare informatie geven over de ernst van de voedingstoestand.

ISOTOPISCH BEOORDELING VAN HAAR

Isotopische analyse van stabiele koolstof en stikstof in menselijk haar kan worden onderzocht en gemeten gedurende het verloop van voedingsdeprivatie om het begin en de duur van ondervoeding te reconstrueren en om de temporele evolutie van de voedingsstatus te volgen.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat factoren zoals voeding, ziekte en letsel de stikstofisotoopverhoudingen (d15N) in menselijke weefsels kunnen beïnvloeden. In het bijzonder weerspiegelen de d15N-waarden de stikstofbalans van een organisme doordat tijdens een katabole toestand (weefselafbraak) de d15N-waarden toenemen, terwijl tijdens een anabole toestand (weefselopbouw) de d15N-waarden afnemen.

Daarentegen blijkt dat koolstofisotoopverhoudingen (d13C) afnemen tijdens katabolisme en toenemen tijdens anabolisme. Dus tijdens de hongersnood wordt het lichaam tegelijkertijd verrijkt met 15N en uitgeput met 13C.

Omdat keratine na synthese onveranderd blijft en de snelheid van haargroei constant is (ongeveer 2,5 mm per week), kan wekelijks informatie over het eiwit-energiemetabolisme worden getraceerd langs de haarfollikel, waardoor niet alleen de ernst van de verspilling wordt aangegeven maar ook de metabolische effecten van de voedingsrehabilitatie (zowel op het anabolisme van lipiden als op eiwitten). Isotopische evaluatie van stabiele koolstof en stikstof in haar zal daarom worden gebruikt om een ​​retrospectief tijdsbestek van de voedingsstatus te creëren en het fysiologische herstel van kinderen tijdens SAM-beheer te volgen.

LEPTINE EN IL-6

Een recent onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van niet-gerichte metabolomics-analyse om veranderingen in een breed scala aan hormonen, cytokines, groeifactoren en metabolieten tijdens de behandeling van SAM te karakteriseren, heeft onthuld dat leptine op laag niveau een belangrijke biochemische voorspellende factor voor mortaliteit is. Lage niveaus van leptine en interleukine 6 weerspiegelen de toereikendheid van vetreserves. Aangenomen wordt dat uitputting van witte vetvoorraden het vermogen van een kind om de energieproductie tijdens de ziekte op peil te houden, beperkt en daardoor het risico op overlijden van het kind vergroot. Als alternatief kan hypoleptinemie de levensvatbaarheid verminderen, wat de glucose- en energiehomeostase of de immuuncompetentie beïnvloedt.

Leptine- en interleukine-6-gerichte analyse zal daarom worden gebruikt om een ​​metabool profiel van SAM-patiënten te creëren bij presentatie en tijdens voedingsrevalidatie, en kan mortaliteit voorafgaand aan en tijdens de behandeling voorspellen.

Dr. Michael Freemark en collega's van DUMC ontwikkelen momenteel nieuwe point-of-care micro-assays om de hormonale status van leptine en interleukine 6 bij SAM-kinderen te karakteriseren vanuit een enkele vingerprik die zal worden getest.

MICRONUTRIENT EN IMMUUNRESPONS BIOMARKERS

Tekorten aan vitamine A en ijzer behoren tot de meest voorkomende tekorten aan micronutriënten die verband houden met ondervoeding bij kinderen en houden beide verband met een aangetaste immuunfunctie. Manifestaties van geïsoleerd ijzertekort zijn onder meer bloedarmoede, vermoeidheid, verminderde cognitieve ontwikkeling en verminderde groei en fysieke kracht. Vitamine A-tekort draagt ​​​​bij aan bloedarmoede door ijzer in het reticulo-endotheliale systeem te immobiliseren, hemopoëse te verminderen en de vatbaarheid voor infecties te vergroten; het is essentieel voor het functioneren van het immuunsysteem en het is duidelijk aangetoond dat het tekort ervan verband houdt met diarree en daarmee verband houdende sterfte.

Er is aangetoond dat vitamine A-tekort vaak voorkomt bij SAM-kinderen. Het is aangetoond dat de vitamine A-status, gemeten door de surrogaatmarker RBP, laag is bij SAM-kinderen en stijgt tijdens voedingsrehabilitatie. Het is aangetoond dat het gemiddelde serum vitamine A afneemt met toenemende groeiachterstand (HAZ), wasting (WHZ) en ondergewicht (WAZ). Bovendien zijn er aanwijzingen dat de opslagniveaus van ijzer bij SAM-kinderen worden verhoogd en niet verlaagd, zelfs bij vrij ernstige bloedarmoede. Er is echter een groot gebrek aan bewijs op dit punt; we weten dat deze parameters ook moeten worden aangepast voor ontstekingsbiomarker, bloedarmoede en malaria, wat niet is gedaan in de door Golden genoemde onderzoeken.

Immuunresponsbiomarkers zoals C-reactief proteïne (CRP) zijn verhoogd bij SAM-kinderen met ernstige bacteriële infecties. CRP is daarom een ​​potentieel waardevol klinisch hulpmiddel voor het identificeren van bacteriële infecties, en recent onderzoek heeft aangetoond dat een snelle CRP nuttig kan zijn in veldsituaties om kinderen te identificeren die het meeste risico lopen om te sterven, met een relatief goede negatief voorspellende waarde (81% sensitiviteit, 85 % specificiteit).

Het is nodig om de relatie tussen de status van micronutriënten, de immuunrespons en antropometrische diagnose van SAM-kinderen te evalueren en om te onderzoeken in hoeverre voedingsrehabilitatie effectief is bij het behandelen van tekorten aan vitamine A en ijzer en om tekorten tijdens de inhaalgroei te voorkomen.

Een goedkope en gevoelige eenvoudige sandwich-enzym-gekoppelde immunosorbent-assay (ELISA)-techniek is onlangs ontwikkeld om indicatoren van vitamine A- en ijzertekort te meten. Vanwege de lage kosten, hoge doorvoer en vergelijkbaarheid met traditionele tests, heeft deze procedure verschillende voordelen voor het beoordelen van de vitamine A- en ijzerstatus in het veld. Bovendien kan het eenvoudig worden gecombineerd met het meten van immuunresponsbiomarkers zoals CRP en α1-acid glycoprotein (AGP).

CRP, AGP, maar ook biomarkers van ijzer (serumferritine en serumtransferrinereceptor) en vitamine A-status (serumretinolbindend eiwit) kunnen worden beoordeeld in enkele druppels capillair bloed. CRP en AGP zullen worden gebruikt om het effect van ontsteking op de indicatoren voor de status van micronutriënten aan te passen. Het is inderdaad bekend dat ontstekingen serum-ferritine verhogen en retinol-bindend eiwit onderdrukken als onderdeel van de biologische acute fase-respons op ontsteking.

URINE TESTEN

De aanwezigheid van ketonen in de urine, wat wijst op lipidekatabolisme (desintegratie van vetweefsel en snel gewichtsverlies) werd aangetoond tijdens vasten en SAM. De metabole status van SAM-kinderen op het moment van inschrijving in CMAM werd gekenmerkt door ketonemie; toch neemt de lipolyse af als reactie op voedingsherstel gesuggereerd door totale ketonen.

Bovendien is aangetoond dat biomarkers van urineweginfecties, zoals urinaire nitrieten en urinaire leukocytenesterase (LE), geassocieerd zijn met een verhoogd sterfterisico bij SAM-kinderen. Positieve dipstick-urineanalyse die wordt uitgevoerd als screeningstest aan het bed voor nitraten of LE wordt geassocieerd met een hoger sterftecijfer en bleek een sterke voorspeller te zijn van mortaliteit bij kinderen die met SAM werden opgenomen.

Indien mogelijk zal ook een niet-steriel urinemonster worden genomen en deze biologische parameters zullen worden gemeten met behulp van de meervoudige urine-indicatorstrips (bijv. Roche laboratorium, ofwel Combischerm van Analyticon).

BIO-ELEKTRISCHE IMPEDANTIE (BI)

Er is gesuggereerd dat verschillende antropometrische diagnoses kinderen identificeren met een verschillende lichaamssamenstelling en bijbehorende voedingsbehoeften. Herstel van de lichaamssamenstelling duidt op succesvol beheer van SAM. Bio-elektrische impedantie (BI) is een veilige, snelle en gemakkelijke techniek die vaak wordt gebruikt om de lichaamssamenstelling te beoordelen en het totale lichaamsvocht (TBW) te voorspellen bij niet-oedemateuse kinderen. Het is bruikbaar gebleken voor het indexeren van acute veranderingen in hydratatie bij kinderen met SAM tijdens intramurale behandeling. Deze techniek zou mogelijk ook een onderscheid kunnen maken tussen weefsel versus hydratatie gerelateerd aan het inhalen van het gewicht tijdens of na de behandeling. Ten slotte kan BI-analyse overlevingsresultaten voorspellen voor kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor SAM.

BI-parameters zullen daarom worden gebruikt om de lichaamssamenstelling bij opname en het herstel van de lichaamssamenstelling tijdens het voedingsherstel te beschrijven.

METHODEN

STUDIE ONTWERP

Deze studie bestaat uit drie prospectieve vervolgstudies (Bangladesh, Burkina Faso en Liberia) met cohorten van SAM-kinderen tussen 6 en 59 maanden oud.

Kinderen zullen worden gerekruteerd volgens de huidige door de WHO aanbevolen antropometrische criteria voor SAM-diagnose, WHZ en MUAC. Klinisch onderzoek, interviews met zorgverleners en bloed- en haarmonsters worden afgenomen bij opname en nacontrole.

Toekomstige vervolgcohortstudies zullen worden ingebed in de momenteel operationele Community-based Management of Acute Malnutrition (CMAM)-programma's die worden uitgevoerd met de technische ondersteuning van ACF-France, in ziekenhuizen en eerstelijnsgezondheidszorgcentra die betrokken zijn bij SAM-beheer. Alle deelnemers worden behandeld volgens de zorgstandaard die is beschreven in het nationale protocol voor SAM-beheer van het land; dit omvatte een medisch onderzoek en standaardbehandeling voor infecties, evenals verwijzing naar het ziekenhuis voor eventuele complicaties die medische zorg vereisten. De follow-upduur voor ingeschreven SAM-zaken is minimaal drie maanden. Elke individuele cohortstudie duurt ongeveer een jaar.

Dit onderzoeksontwerp is multicentrisch en zal worden uitgevoerd in Bangladesh, Burkina Faso en Indonesië om rekening te houden met mogelijke contextuele variatie in het verband tussen antropometrie en voedingsstatus.

De verschillende biomarkers die in deze studie worden beoordeeld, naast antropometrie en klinische kenmerken, op opname- en follow-upmomenten, kunnen worden gegroepeerd in de volgende drie hoofdgroepen:

1. Biomarkers van tekorten aan micronutriënten: (1) biomarkers voor ijzerstatus zoals serumferritine en serumtransferrinereceptor; (2) vitamine A-status biomarkers zoals retinol-bindend eiwit; en (3) vitamine C in de urine.
2. Biomarkers en indicatoren van lichaamssamenstelling en energiemetabolisme: (1) urinaire ketonen; (2) natuurlijke verrijking van stikstof- en koolstofstabiele isotopen in haar; en (3) circulerende leptine en IL-6.
3. Biomarkers van niet-specifieke immuunrespons of urineweginfecties: (1) c-reactief eiwitniveau; (2) urinaire nitrieten; en (3) urinaire leukocytenesterase.

VRAGENLIJSTEN

Gegevensverzamelingsbladen, hierna casusrapportformulieren (CRF) genoemd, worden gekoppeld aan de informatie van de patiënt door middel van zijn of haar unieke studie-ID-nummer. Alle gegevens worden verzameld door getraind ACF-onderzoekspersoneel.

Bij opname wordt een nulmeting afgenomen door middel van een gestructureerd interview met de mantelzorger. De inhoud van het interview omvat sociaaleconomische indicatoren, gezinsgrootte, inkomen, uitgaven en de medische geschiedenis van het kind (inclusief veranderingen in het gewicht van het kind, de hoeveelheid en kwaliteit van het geconsumeerde voedsel en de algemene gezondheidsstatus). Deze vragenlijst omvat veranderingen in het gewicht van het kind, de hoeveelheid en kwaliteit van het geconsumeerde voedsel en de algehele gezondheidstoestand.

Bij elk wekelijks bezoek zullen zorgverleners de afgelopen week een morbiditeitsvragenlijst (met betrekking tot koorts, diarree, luchtweginfectie en eetlust) beantwoorden. Daarnaast wordt de verzorger gevraagd om de gezondheidstoestand van het kind te scoren met behulp van een visueel analoge schaal (VAS), tabel 4. De VAS is een psychometrische responsschaal die wordt gebruikt in vragenlijsten om subjectieve kenmerken of attitudes te meten die anders niet direct kunnen worden gemeten ("Visual Analog Schaal," 2015). Het is aangetoond dat het gebruik van een VAS bij de beoordeling van de ernst van de ziekte een sterke voorspeller is van sterfte.

Deze gegevens zullen worden vergeleken met de voedingsvoortgang van de patiënt om de relatie tussen de gezondheidsperceptie van de moeder en voedingsindicatoren voor herstel te beoordelen. Aanvullende vragen zullen wekelijks de naleving van de behandeling met kant-en-klare therapeutische voeding (RUTF) onderzoeken.

ANTROPOTRIE

Bij alle kinderen worden wekelijks gewicht, lengte, MUAC, oedeem gemeten.

Het gewicht wordt gemeten tot op 0,1 kg nauwkeurig met een elektronische SECA-weegschaal, waarmee zorgverlener en patiënt gelijktijdig kunnen worden gewogen. Er wordt een standaardgewicht van 5-10 kg gebruikt voor de dagelijkse kalibratie van de weegschaal en deze wordt gestabiliseerd op een houten plank om ervoor te zorgen dat de weegschaal in een horizontale positie blijft.

Lengte en hoogte worden gemeten tot op 0,1 cm nauwkeurig met een UNICEF-model houten hoogtebord met gegradueerde indexstroken in millimeters aan elke kant. Er wordt een stok met gestandaardiseerde lengte gebruikt om de nauwkeurigheid van de apparatuur te controleren. Kinderen jonger dan 2 jaar worden liggend gemeten en oudere kinderen staand gemeten. Indien de leeftijd niet kan worden geverifieerd, worden kinderen kleiner dan 87 cm liggend opgemeten. Kinderen ouder dan 2 jaar, of groter dan 87 cm die niet kunnen staan, worden liggend gemeten en tijdens de gegevensanalyse wordt 0,7 cm afgetrokken van de liglengte.

MUAC wordt gemeten met een niet-rekbare MUAC-tape op de linkerarm tot op de millimeter nauwkeurig.

Antropometrie wordt tweemaal gemeten en geregistreerd. Metingen worden herhaald door dezelfde persoon en direct na elkaar om ongemak voor het kind te minimaliseren. De meter zal zijn meting hardop voorlezen, die vervolgens wordt herhaald door de assistent die de resultaten zal noteren. Bij grote verschillen tussen de metingen wordt de procedure herhaald. Alle meetinstrumenten worden dagelijks gekalibreerd en gecontroleerd op juistheid en indien nodig vervangen. Om de intermeterfout te kwantificeren, als onderdeel van trainings- en bijscholingsprogramma's, zullen antropometrische metingen worden herhaald door een tweede persoon. Deze procedure zal worden uitgevoerd op een kleine steekproef van kinderen en zal plaatsvinden aan het begin, halverwege en aan het einde van de studie.

KLINISCHE BEOORDELING EN OEDEMA

De aanwezigheid van bilateraal putjesoedeem van voedingsoorsprong wordt beoordeeld door gedurende drie seconden normale duimdruk uit te oefenen op de toppen van beide voeten. In aanwezigheid van oedeem (er blijft enige tijd een restafdruk achter, waarbij het vocht tijdelijk uit het weefsel is gedrukt) wordt dezelfde procedure herhaald op de onderbenen, handen. Gegeneraliseerd, ernstig oedeem kan worden waargenomen sacrale pad en gezicht (voorhoofd, oogleden). De mate van oedeemgeneralisatie zal worden geregistreerd volgens de WHO-indeling van de ernst van het oedeem zoals uiteengezet in de richtlijnen voor de behandeling van ernstige acute ondervoeding bij kinderen van 6 tot 59 maanden oud met oedeem, weergegeven in tabel 5.

De verpleegkundige zal wekelijks een klinische beoordeling van het kind uitvoeren (d.w.z. lichaamstemperatuur, ademhalingsfrequentie, polsslag, diarree, braken en malaria). Symptomen, diagnose en voorgeschreven behandelingen worden geregistreerd. De klinische beoordeling zal ook dienen om de ontwikkeling van medische complicaties te volgen die intramurale zorg vereisen. Alle ernstige bijwerkingen of de ontwikkeling van medische complicaties worden onmiddellijk gemeld aan de onderzoeksleider en het kind wordt indien nodig doorverwezen voor intramurale behandeling.

BLOEDMONSTERS EN ANALYSES

Aangezien geen enkel laboratorium in het studiegebied alle gewenste analyses uitvoert, moeten de monsters worden geëxporteerd voor analyse.

Een serummonster van 0,5 ml serum vanaf de basislijn en twee weken en twee maanden na voedingsrehabilitatie zal naar Dr. Juergen Ehardt van het VitMin-laboratorium in Wilstaett, Duitsland worden gestuurd voor de volgende analyses:

• C-reactief proteïne (CRP),
• a1-zure glycoproteïne (AGP),
• Serum ferritine
• Retinol-bindend eiwit (RBP)
• Oplosbare transferrinereceptor (sTfR).

Er wordt een duplicaat van het serummonster bewaard voor het geval het eerste monster verloren gaat of vernietigd wordt tijdens het transport.

Serum RBP zal worden gebruikt om de vitamine A-status te beoordelen. Serumferritine en sTfR zullen worden gebruikt om de ijzerstatus te beoordelen. Bovendien zullen de twee acute fase-reagentia, CRP en AGP, worden gemeten en gebruikt om het effect van ontsteking op de indicatoren voor de status van micronutriënten aan te passen. Deze vijf eiwitten zullen worden gemeten met behulp van een gespecialiseerde ELISA-kit die alle vijf componenten tegelijkertijd analyseert.

HAARMONSTERS EN ANALYSES

Een enkele lok van 20 - 25 haarzakjes zal aan de achterkant van de schedel worden geschoren bij opname en tijdens de behandeling om beide retrospectief de aard en omvang van metabolische tekorten bij opname te karakteriseren; en ook de doeltreffendheid van de behandeling om ze te corrigeren. Haarmonsters zullen worden verzonden naar Dr. Jean-Francois Huneau en Dr. Helene Fouillet van het Human Biology and Nutrition Laboratory van AgroParisTech in Parijs, Frankrijk. Haarmonsters worden onderverdeeld in monsters van 2,5 mm en geanalyseerd op d13C en d15N via EA-IRM-analyse.

URINEMONSTERS EN ANALYSES

Vers geleegde, schone opgevangen urinemonsters worden getest met behulp van reagensteststrips (bijv. Multistix) bij opname en aan het einde van de behandeling om biomarkers van urineweginfecties, urinaire nitrieten en urinaire LE te beoordelen.

BIO-ELEKTRISCHE IMPEDANTIE

BI-parameters zullen metingen zijn met behulp van een NutriGuard-S (DataInput, Duitsland) met behulp van elders beschreven protocollen. Op de rechterhand en -voet worden zelfklevende wegwerpelektroden bevestigd. Metingen worden in drievoud uitgevoerd, elk met een tussenruimte van 5 minuten, terwijl de kinderen op hun rug liggen en de ledematen van het lichaam worden weggenomen.

GEGEVENSBEHEER EN ANALYSE

GEGEVENSBEHEER

Alle vragenlijstgegevens en metingen worden gemeten op papieren afdrukken. De veldbegeleider zal minimaal wekelijks gegevens digitaliseren, back-uppen en delen met de projectcoördinator. Passende consistentiecontroles en volledigheidsregels zullen worden toegepast op alle gegevenssjablonen.

Antropometrische metingen zullen worden gestandaardiseerd met behulp van de ENA SMART-softwarestandaardisatietools; daarnaast zullen regelmatig supervisie- en bijscholingsworkshops worden georganiseerd om gegevens van de hoogste kwaliteit te behouden.

Naast een digitale database zullen bij de inschrijving papieren formulieren met de datum, de naam van de patiënt en de verzorger, het studie-ID, de leeftijd, de lengte en de lengte bij opname worden geproduceerd. Deze formulieren worden in elk gezondheidscentrum bewaard en bij elk bezoek worden nieuwe antropometrische waarden toegevoegd om de gezondheidsvooruitgang van het kind te volgen.

Veldtabellen voor antropometrische omrekening naar z-scores zullen beschikbaar zijn in alle gezondheidscentra.

Om het opvolgingspercentage te maximaliseren, worden alle deelnemers geregistreerd in een digitaal logboek (bijvoorbeeld met behulp van Epidata) waar elk bezoek wordt geregistreerd met de datum van aanwezigheid. Wekelijkse lijsten van verwachte deelnemers worden gemaakt en afgedrukt voor herinneringsoproepen. Deelnemers die niet komen opdagen in het gezondheidscentrum zullen telefonisch gecontacteerd worden, en indien dit niet lukt, zal een team van wijkgezondheidswerkers proberen de familie op te sporen op het huisadres en hen aanmoedigen om naar het gezondheidscentrum te gaan voor voortzetting van het gezondheidscentrum. behandeling.

GEGEVENSANALYSE

Alle gegevens worden geanalyseerd met behulp van STATA Data Analysis and Statistical Software versie 13 (StataCorp, College Station; Lakeway, Texas, VS).

ETHISCHE OVERWEGINGEN

Dit onderzoeksprotocol zal ter ethische goedkeuring worden voorgelegd aan:

1. De Institutional Review Board (IRB) van het Instituut voor Tropische Geneeskunde Antwerpen, België; en

2. De Commissie Medische Ethiek (CME) van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) en de Universiteit Antwerpen, Universiteit Antwerpen (UAntwerpen);

   Aan de context aangepaste versies van dit protocol zullen ter ethische goedkeuring worden voorgelegd aan:

3. Het Comite National d'Ethique pour la Recherche en Sante (CNERS), Burkina Faso
4. De IRB van de Universiteit van Liberia - Pacific Institute of Research and Evaluation (UL-PIRE;
5. De National Research Ethics Committee (NERC) van de Bangladesh Medical Research Council (BMRC).

BELANGENCONFLICTEN

Geen van de aan het project gelieerde ondernemingen heeft belangenconflicten gemeld.