De Val-CARD-proef (Val-CARD)

Dit onderzoek is een ongeblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek in één centrum van natriumvalproaat vóór de operatie versus standaardzorg (geen behandeling). De proef kent twee fasen. In de eerste fase - de dosisbepalingsfase - worden 40 patiënten gerandomiseerd (1:1:1:1) naar drie verschillende behandelingsdoses versus een controlegroep met standaardzorg (geen behandeling). Een enkele dosis natriumvalproaat zal worden gekozen op basis van de evaluatie van therapietrouw, toxiciteit en niveaus van remming van histondeacetylase. In de tweede fase zal de werkzaamheid van deze dosis bij het voorkomen van myocard- en nierbeschadiging worden vergeleken met onbehandelde controles met behulp van een 1:1 gerandomiseerde parallelle groepsopzet bij nog eens 82 patiënten. In een optionele onderzoeksprocedure tijdens de werkzaamheidsfase van de studie (Fase 2) zal de cardiometabole status (hartfunctie en viscerale adipositas) worden geëvalueerd met behulp van MRI-scanning.

Patiënten zullen door de onderzoekers worden gescreend om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. In aanmerking komende patiënten die hartchirurgie ondergaan met CPB en die ermee instemmen om deel te nemen, worden als volgt willekeurig toegewezen met behulp van verborgen toewijzing:

In de dosisbepalingsfase van het onderzoek wordt de patiënt gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1:1 naar:

1. GROEP A: Standaardzorg (geen behandeling)
2. GROEP B: Natriumvalproaat in een streefdosis van 15 mg/kg per dag gedurende 1-2 weken voorafgaand aan de operatie.
3. Groep C: Natriumvalproaat met een streefdosis van 15 mg/kg per dag gedurende 4-6 weken voorafgaand aan de operatie.
4. Groep D: Natriumvalproaat met een streefdosis van 25 mg/kg per dag gedurende 4-6 weken voorafgaand aan de operatie.

In de werkzaamheidsfase van het onderzoek worden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar:

1. GROEP A: Standaardzorg (geen behandeling)
2. GROEP B, C of D: Natriumvalproaat met een streefdosis zoals bepaald door de dosisbepalingsfase van het onderzoek.

De Val-CARD Trial stelt voor om de overkoepelende hypothese te testen dat pre-operatieve toediening van natriumvalproaat patiënten zal beschermen tegen orgaanschade die optreedt tijdens hartchirurgie met cardiopulmonale bypass.

De proef zal een aantal specifieke hypothesen testen:

1. Preoperatief natriumvalproaat vermindert het risico op orgaanfalen na een hartoperatie.
2. Kortdurende (1-2 weken) preoperatieve behandeling met natriumvalproaat in een streefdosis van 15 mg/kg/dag zal een andere farmacokinetiek hebben, maar vergelijkbare verdraagbaarheid en beschermende effecten op myocard- en renale signalering op lange termijn (4-6 weken) ) behandeling met een streefdosis van 15 mg/kg/dag of 25 mg/kg/dag.
3. Natriumvalproaat zal het risico op myocardletsel na een hartoperatie verminderen door de expressie te verhogen van genen die myocardiale mitochondriale homeostase bevorderen via effecten op chromatinehistondeacetylatie.
4. Natriumvalproaat vermindert het risico op acuut nierletsel (AKI) na een hartoperatie door de expressie van genen die homeostase van de niertubuli bevorderen te verhogen.
5. Natriumvalproaat vermindert het risico op endotheliale disfunctie na een hartoperatie door de expressie van genen die endotheliale homeostase bevorderen, te verhogen.
6. De proefinterventies zullen door patiënten worden getolereerd en zullen niet leiden tot langdurige nadelige veranderingen in de cardiometabole status.