Een studie om het effect van AZD4831 te beoordelen bij Japanse en Chinese gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Gezonde mannelijke Japanse en Chinese proefpersonen van 18 - 50 jaar (inclusief bij screening) met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.

Een Japans onderwerp wordt gedefinieerd als het hebben van beide ouders en 4 grootouders die etnisch Japans zijn. Dit geldt ook voor de tweede en derde generatie Japanners van wie de ouders of grootouders in een ander land dan Japan wonen.

Een Chinees onderdaan wordt gedefinieerd als het hebben van beide ouders en 4 grootouders die etnisch Chinees zijn. Dit geldt ook voor Chinezen van de tweede en derde generatie van wie de ouders of grootouders in een ander land dan China wonen.

• Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
• Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. Het onderwerp zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek dat in dit protocol wordt beschreven.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Aanwezigheid van infectie(s) (in het bijzonder schimmelinfectie), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Geschiedenis van of huidige schildklieraandoening.
• Elke aanhoudende huidaandoening, voorgeschiedenis van of aanhoudende klinisch significante allergie/overgevoeligheid.
• Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).

• Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker op screening en/of dag -1.

  1. Alaninetransaminase (ALT) niet binnen normaal bereik
  2. Aspartaataminotransferase (AST) niet binnen normaal bereik
  3. Creatinine niet binnen normaal bereik
  4. Aantal witte bloedcellen (WBC) niet binnen het normale bereik
  5. Hemoglobine niet binnen normaal bereik;
  6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) niet binnen normaal bereik.
• Elk positief resultaat bij Screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 en 2.

• Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, bij screening en/of dag -1, gedefinieerd als een van de volgende:

  1. SBD < 90 mmHg of ≥ 140 mmHg.
  2. DBD < 50 mmHg of ≥ 90 mmHg.
  3. Puls < 45 of > 85 slagen per minuut.
• Elke klinisch significante afwijking in ritme, geleiding of morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust en/of klinisch significante afwijking in het 12-afleidingen ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kan verstoren, waaronder abnormale ST -T-golfmorfologie, met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie bij screening en/of dag -1.
• Verlengde QTcF > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom bij screening en/of dag -1.
• PR(PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie) op Screening en/of Dag -1.
• PR(PQ)-intervalverlenging (> 240 ms) intermitterende tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV)-blok, of AV-dissociatie bij screening en/of dag -1.
• Aanhoudend of intermitterend volledig bundeltakblok, incompleet bundeltakblok of interventriculaire geleidingsvertraging met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie bij screening en/of dag -1.
• Elektrocardiogrambevindingen die wijzen op een metabole of andere niet-cardiale aandoening die de interpretatie van opeenvolgende veranderingen (zoals hypokaliëmie) bij screening en/of dag -1 kan verwarren.
• Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Huidige rokers of degenen die binnen 3 maanden na screening hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt (inclusief e-sigaretten).
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Positieve screening op misbruik van drugs, cotinine (nicotine) of alcohol bij screening en/of dag -1.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met myeloperoxidase (MPO)-remmers en schildklierremmende geneesmiddelen met vergelijkbare stellingmotieven als AZD4831.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenremedies, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan screening.

• Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 1 maand na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek (periode van uitsluiting begint 1 maand na de laatste dosis van de vorige chemische entiteit of laatste bezoek in de vorige studie, afhankelijk van welke de langste is),

  1. als de vorige chemische entiteit een halfwaardetijd heeft die niet zou wijzen op volledige klaring op het moment van screening voor dit onderzoek,
  2. als de vorige chemische entiteit significante geneesmiddel-geneesmiddelinteracties of enzyminducties heeft die mogelijk een impact kunnen hebben op de farmacokinetiek van het IMP van deze studie, zelfs als de vorige chemische entiteit is goedgekeurd op het moment van screening voor deze studie,
  3. en als de proefpersoon niet alle follow-upactiviteiten in het vorige onderzoek heeft voltooid, inclusief het laatste studiebezoek, onopgeloste bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden.
• Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.
• Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, Parexel of studielocatie of hun naaste familieleden.
• Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
• Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen of andere dieetbeperkingen hebben.
• Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
• Eerdere beenmergtransplantatie.
• Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.