Een studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en meervoudige doses AZD4831 bij gezonde mannelijke proefpersonen te beoordelen

Inclusiecriteria

• Verstrekken van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Gezonde mannelijke proefpersonen van 18 - 50 jaar, inclusief, met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
• Een body mass index (BMI) tussen 18 en 29,9 kg/m2 hebben en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
• Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek.
• Onderwerpen moeten de Duitse taal kunnen lezen, spreken en begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
• Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Aanwezigheid van infectie(s) (in het bijzonder schimmelinfectie), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Geschiedenis of huidige schildklieraandoening.
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).
• Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), anti-hepatitis B-kern (anti-HBc) antilichamen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Abnormale vitale functies
• Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en alle klinisch significante afwijkingen in het 12-leads ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, inclusief abnormale ST-T-golfmorfologie , met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of LV-hypertrofie.
• Verlengde QTcF > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• PR(PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie)
• PR (PQ) intervalverlenging (> 200 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads AV-blok, of AV-dissociatie
• Aanhoudend of intermitterend volledig bundeltakblok, incompleet bundeltakblok of intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
• ECG-bevindingen die wijzen op een metabole of andere niet-cardiale aandoening die de interpretatie van seriële veranderingen (zoals hypokaliëmie) kan verwarren.
• Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 3 maanden hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Positieve screening op misbruik van drugs, cotinine (nicotine) of alcohol bij screening of opname op de afdeling vóór de eerste toediening van IMP.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch significante allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4831.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voor de eerste toediening van IMP.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder antacida, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken vóór de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Heeft binnen 3 maanden na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is.
• Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.
• Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, PAREXEL of studielocatie of hun naaste familieleden.
• Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
• Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
• Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.

Uitsluiting van het genetisch onderzoek:

• Eerdere beenmergtransplantatie.
• Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.