Venstre ventrikkelfunksjon etter akutt hjerteinfarkt (AMI). Behandling med angiotensin 2-reseptorblokkade (GLOBAL-studie)

Studiemål:

Hovedmål:

For å sammenligne endringen i global LV-funksjon vurdert med myokardiell ytelsesindeks (MPI) etter 3 måneders behandling med irbesartan sammenlignet med vanlig behandling hos pasienter innlagt på sykehus med akutt hjerteinfarkt, veggbevegelsesscoreindeks > 1,3 (LVEF > 0,40) og MPI > 0,55.

Sekundære mål:

• For å sammenligne irbesartan lagt til en ACE-hemmer sammenlignet med vanlig behandling hos pasienter med AMI, WMSI <= 1,3 og MPI > 0,55;

• For å sammenligne LV diastolisk funksjon vurdert ved pulsbølge og farge M-modus Doppler ekkokardiografi og venstre atriestørrelse etter behandling med irbesartan sammenlignet med vanlig behandling ved AMI og

  • WMSI > 1,3 og MPI > 0,55; og
  • WMSI <= 1,3 og MPI > 0,55.

• For å sammenligne endring i WMSI etter behandling med irbesartan sammenlignet med vanlig behandling hos pasienter med AMI og

  • WMSI > 1,3 og MPI > 0,55; og
  • WMSI <= 1,3 og MPI > 0,55.

Tertiære mål:

For å vurdere effekten av irbesartan versus vanlig pleie på nevrohormonell aktivering og glukosemetabolisme (valgfritt).

Studere design:

En dansk multisenter randomisert prospektiv studie med PROBE-design.

Studie medikament:

Pasienter vil bli randomisert til å motta enten: irbesartan 300 mg én gang daglig eller vanlig behandling.

Varighet av terapi:

Irbesartan 300 mg daglig i 3 måneder etter utskrivning fra sykehus for akutt hjerteinfarkt.

Pasienter bør få standard medisinsk behandling inkludert revaskularisering etter behov.

Forventet antall pasienter:

200 pasienter med AMI, WMSI > 1,3 og MPI > 0,55 (100 pasienter i irbesartan-gruppen og 100 i vanlig omsorgsgruppe). Pasientene vil bli inkludert i analysen av det primære endepunktet. Videre vil omtrent 100 pasienter med AMI, WMSI <= 1,3 og MPI > 0,55 behandlet med en ACE-hemmer være en del av de sekundære endepunktene.

Hovedinkluderingskriterier:

• Pasienter innlagt på sykehus med kliniske symptomer på akutt hjerteinfarkt og/eller elektrokardiografiske tegn på AMI og dokumentert økning i hjertemarkører (troponin T eller I) eller økning av hjerteenzymer (kreatininkinase MB).
• Myokardiell ytelsesindeks (MPI) > 0,55 bestemt ved ekkokardiografi før randomisering.
• Bli randomisert innen 7 dager etter AMI (inn eller ut pasient).
• Skriftlig informert samtykke

Hovedekskluderingskriterier:

• Alder < 18 år.
• Eventuelle kontraindikasjoner for angiotensin 2-reseptorblokker.
• Hos pasienter med WMSI > 1,3 behandling med ACE-hemmer eller angiotensin 2-reseptorblokkere.
• Hos pasienter med WMSI <= 1,3 ingen påbegynt eller planlagt behandling med ACE-hemmer. Behandling med en ACE-hemmer må startes innen 7 dager.
• Graviditet eller kvinner i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
• Andre komorbide tilstander som ville påvirke studien.
• Mottar for tiden et eksperimentelt studiemedikament.

Studer medisinering:

Irbesartan 300 mg én gang daglig som kan reduseres til 150 mg etter den behandlende legens skjønn. Med en dose mindre enn 150 mg vil pasienter bli ekskludert fra analyse.

Administrasjonsmåte:

Legemidlene vil bli gitt ublindet, men med blindet vurdering av endepunktene.

Evalueringskriterier:

Primært resultat:

Endring i MPI hos pasienter med WMSI > 1,3 behandlet med enten irbesartan eller vanlig behandling.

Sekundære resultater:

• Endring i MPI hos pasienter med WMSI <= 1,3 på en ACE-hemmer behandlet med enten irbesartan eller vanlig behandling.
• Endring i venstre ventrikkels diastoliske funksjon (pulsbølge og farge M-modus ekkokardiografi og venstre atriestørrelse) hos pasienter med WMSI > 1,3 eller <= 1,3.
• Endring i LV systolisk funksjon (WMSI og LVEF) hos pasienter med WMSI > 1,3 eller WMSI <= 1,3.

Tertiære resultater:

Endringer i nevrohormonell aktivering og glukosemetabolisme (valgfritt).

Definisjoner av mål:

Myokardytelsesindeks:

MPI beregnes som summen av den isovolumetriske relaksasjons- og kontraksjonstidene delt på ejeksjonstiden; dette måles fra mitral innstrømning og venstre ventrikkels utstrømningsregistrering oppnådd ved pulsbølge-doppler-ekkokardiografi.

LV diastolisk funksjon:

• Vurdering av mitral innløpskurve, E- og A-bølge og retardasjonstid for E-bølgen.
• Farge M-modus:

Vurdering av strømningsutbredelseshastigheten.

• Venstre atriestørrelse målt ved enkeltplanvolum i en firekammervisning.

Systolisk funksjon:

• Wall motion score indeks: LV er delt inn i 16 segmenter som skåres basert på myokardial fortykkelse og endokardiell ekskursjon (3 = hyperkinesis, 2 = normokinesis, 1 = hypokinesis, 0 = akinesis og -1 = paradoksal bevegelse). WMSI beregnes ved å dele summen av poengsummen med antall analyserte segmenter.
• LV ejeksjonsfraksjon oppnås ved å multiplisere WMSI med 30.

Nevrohormonell aktivering vurderes av pro-NT-BNP og glykemisk kontroll vurderes ved en oral glukosetoleransetest under sykehusinnleggelse og etter 3 måneder hos pasienter uten kjent diabetes mellitus (valgfritt).

Statistiske vurderinger:

Populasjon analysert: Alle randomiserte pasienter vil være med i studien i den planlagte behandlingsperioden på 3 måneder, men kun pasienter på >= 150 mg irbesartan vil bli analysert i henhold til det primære endepunktet.

Betraktning av prøvestørrelse: Hovedmålet med studien er å vise at irbesartan vil forbedre MPI mer enn vanlig behandling etter 3 måneders behandling hos pasienter med AMI, WMSI > 1,3 og MPI > 0,55.

Videre vil pasienter med redusert LV-funksjon (WMSI <= 1,3) og med redusert global LV-funksjon (MPI > 0,55) inkluderes i studien og irbesartan vil bli lagt til en ACE-hemmer sammenlignet med vanlig behandling. Denne pasienten vil bli inkludert i de sekundære målene, og derfor er det ikke utført noen estimering av prøvestørrelse. 100 pasienter anslås å være registrert i denne studiegruppen og vil bli brukt til beskrivende formål.

Det antas at MPI har en normalfordeling i studiepopulasjonen og fra tidligere populasjoner av pasienter med AMI er det funnet at MPI har en middelverdi på 0,55 (SD 0,20) hos pasienter med WMSI > 1,3; basert på en estimert endring i MPI på 20 % i irbesartangruppen er det nødvendig med totalt ca. 200 pasienter for studien.

Varighet av behandling og observasjoner:

Behandling:

Pasienter vil få irbesartan 300 mg daglig (minst 150 mg per dag) i 3 måneders behandling.

Den primære observasjonsperioden vil være 3 måneder tilsvarende behandlingsperioden, men vitalstatus eller sykehusinnleggelse vil bli notert etter 6 og 12 måneder.