Sikkerhet og effekt av pasientens egen AD-MSC- og AD-HSC-transplantasjon hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi er preget av alvorlige mangler i perifere blodplater, hvite blodlegemer og røde blodlegemer. Disse defektene i modne celler oppstår fordi aplastisk benmarg inneholder sterkt redusert antall hematopoietiske stamceller. Til dags dato er hematopoietiske stamcelletransplantasjoner (HSC) rutinemessig brukt til å behandle pasienter med mange forskjellige sykdommer, inkludert ulike kreftformer og blodsykdommer, som aplastisk anemi. Hovedkildene til HSC er benmarg, navlestrengsblod og perifert blod. Utfordringer inkluderer imidlertid å skaffe nok funksjonelle HSC-er for å sikre optimal engraftment, og unngå immunavvisning og andre komplikasjoner forbundet med allogene transplantasjoner. Nye rikelige kilder til HSC-er av klinisk kvalitet blir derfor søkt.

Våre nye studier har vist at fettavledede mesenkymale stamceller (AD-MSCs) kan omdannes raskt (på 4 dager) til AD-HSCs i stor skala (2X108-9 klynge av differensiering 34（CD34）positive celler) ved transfeksjon av små RNA-er til den tidlige regionen 1A (E1A)-lignende hemmer av differensiering 1 (EID1) i nærvær av spesifikke cytokiner. In vitro utvidet AD-HSC-er seg effektivt og lignet navlestrengsblod-HSC-er i fenotype, genotype og kolonidannende evne. I en musemodell viste primære og sekundære transplantasjonsanalyser og repopulasjonsanalyser at AD-HSC-er hjemsted til benmargen, differensiert til funksjonelle blodceller og viste en langsiktig evne til å fornye seg selv. vi viser at fettavledede mesenkymale stamceller (AD-MSCs) kan omdannes til AD-HSCs ved transfeksjon av små RNAer til den E1A-lignende inhibitoren av differensiering 1 (EID1) i nærvær av spesifikke cytokiner. In vitro utvidet AD-HSC-er seg effektivt og lignet navlestrengsblod-HSC-er i fenotype, genotype og kolonidannende evne. I en musemodell viste primære og sekundære transplantasjonsanalyser og repopulasjonsanalyser at AD-HSC-er hjemsted til benmargen, differensiert til funksjonelle blodceller og viste en langsiktig evne til å fornye seg selv. I sikkerhetsaspektet så vi ingen bevis for leukemi, teratom og andre kreftformer i blod, testikler og subkutant vev hos transplanterte mus. Enda viktigere, våre foreløpige data har vist at AD-HSCs kan rekonstituere hematopoietisk funksjon hos fem pasienter med alvorlig aplastisk anemi. Basert på disse premilitære studiene, har vi bestemt oss for å gjennomføre en ytterligere klinisk undersøkelse i flere medisinske sentre. I denne studien planlegger vi å registrere opptil 90 pasienter, for å gjøre en omfattende vurdering for dette nye behandlingsregimet og vise at det er likt eller overlegent det nåværende immunsuppressive regimet. Pasienter vil være i studien i ett år for behandling og aktiv overvåking. Alle pasienter vil bli fulgt til døden.