Badanie III fazy DCC-2618 w porównaniu z placebo u pacjentów z zaawansowanym GIST, którzy byli leczeni wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi (INVICTUS)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie histologiczne GIST
2. Pacjenci muszą mieć progresję podczas leczenia imatynibem, sunitynibem i regorafenibem lub udokumentowaną nietolerancją któregokolwiek z tych leków.
3. ECOG PS od 0 do 2 podczas badania przesiewowego.
4. Możliwość dostarczenia archiwalnej próbki tkanki nowotworowej, jeśli od momentu pobrania próbki nie stosowano żadnej terapii przeciwnowotworowej; w przeciwnym razie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku wymagana jest świeża próbka tkanki nowotworowej.
5. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w dniu 1. cyklu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji.
7. Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisany formularz świadomej zgody.
8. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie ze zmodyfikowaną wersją RECIST 1.1 (zmiany bezwęzłowe muszą mieć ≥1,0 ​​cm w osi długiej lub ≥dwukrotność grubości szkiełka w osi długiej) w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

9. Odpowiednia czynność narządów i rezerwa szpiku kostnego, na co wskazują następujące oceny laboratoryjne wykonane podczas badań przesiewowych.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ul
   • Hemoglobina ≥8 g/dl
   • Liczba płytek krwi ≥75 000/ul
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
   • Transaminaza asparaginianowa lub transaminaza alaninowa ≤3 x GGN (≤5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie badania moczu lub oszacowania metodą Cockcrofta Gaulta.
   • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​≤1,5 ​​x GGN. U pacjentów stosujących stabilny, podtrzymujący schemat leczenia przeciwkrzepliwego przez co najmniej 30 dni przed podaniem badanego leku mogą wystąpić pomiary PT/INR >1,5 x ULN, jeśli w opinii badacza pacjent nadaje się do badania. Przed randomizacją należy przedstawić sponsorowi odpowiednie uzasadnienie.
10. Ustąpienie wszystkich toksyczności z wcześniejszej terapii do stopnia ≤1 stopnia (lub wartości wyjściowej) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyłączeniem łysienia i klinicznie bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lipazy, amylazy i kinazy kreatynowej stopnia ≤3 stopnia).

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowej, w tym terapii eksperymentalnej lub procedur badawczych w ciągu 14 dni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku wcześniejszych terapii biologicznych, np. przeciwciał monoklonalnych o okresie półtrwania dłuższym niż 3 dni, przerwa musi wynosić co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Wcześniejsze leczenie DCC-2618
3. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego naturalny przebieg lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności DCC-2618. Pacjenci otrzymujący adjuwantowe leczenie przeciwnowotworowe nie kwalifikują się, jeśli te leki są potencjalnie aktywne przeciwko GIST lub są wykluczone zgodnie z protokołem.
4. Pacjent ma znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
5. Choroba serca klasy II - IV według New York Heart Association, czynne niedokrwienie lub inne niekontrolowane choroby serca, takie jak dławica piersiowa, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niekontrolowane nadciśnienie lub zastoinowa niewydolność serca.
6. Tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym ataki niedokrwienne) lub krwioplucie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Zdarzenia zakrzepowe żylne (np. zakrzepica żył głębokich) lub tętnicze płucne (np. zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikują się pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi żylnymi ≥3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku w ramach stabilnej terapii przeciwzakrzepowej.
8. 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet podczas badania przesiewowego lub zespół skorygowanego długiego odstępu QT w wywiadzie.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% podczas badania przesiewowego.
10. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej w ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Inne leki zwiększające pH w żołądku, tj. antagoniści receptora histaminowego H2 i leki zobojętniające sok żołądkowy, mogą być przyjmowane pod warunkiem, że nie zostaną podane w ciągu 2 godzin przed lub po podaniu badanego leku.
11. Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów i induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4, w tym niektórych leków ziołowych (np. ziele dziurawca) oraz spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego w ciągu 14 dni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
12. Stosowanie znanych substratów lub inhibitorów transporterów białka oporności raka piersi (BCRP) w ciągu 14 dni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Duże operacje (np. laparotomia jamy brzusznej) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Po dużych operacjach, > 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, wszystkie rany chirurgiczne muszą być wygojone i wolne od infekcji lub pęknięć.
14. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza może zagrozić przestrzeganiu protokołu, zakłócać interpretację wyników badania lub predysponować pacjenta do zagrożeń bezpieczeństwa .
15. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C tylko wtedy, gdy pacjent przyjmuje leki wykluczone zgodnie z protokołem, czynne zapalenie wątroby typu B lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
16. Jeśli pacjentka, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego produktu leczniczego. Pacjenci z zespołem Stevensa-Johnsona w wywiadzie po wcześniejszym TKI są wykluczeni.

18. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym między innymi:

    • niemożność przyjmowania leków doustnych
    • zespoły złego wchłaniania
    • konieczność żywienia dożylnego
19. Jakiekolwiek czynne krwawienie, z wyłączeniem hemoroidów lub krwawień z dziąseł.