Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Zminimalizuj krwotok miesiączkowy u kobiet z chorobą von Willebranda (VWDMin)

27 czerwca 2024 zaktualizowane przez: Margaret Ragni

Prospektywne, randomizowane, krzyżowe badanie porównujące rekombinowany czynnik von Willebranda (rVWF) z kwasem traneksamowym (TA) w celu zminimalizowania krwotoku miesiączkowego u kobiet z chorobą von Willebranda: badanie VWD Minimize

Jest to ambulatoryjne, 24-tygodniowe, prospektywne, randomizowane, krzyżowe badanie fazy III, porównujące rekombinowany czynnik von Willebranda (rVWF) i kwas traneksamowy (TA, Lysteda®) w celu zminimalizowania krwotoku miesiączkowego u kobiet z chorobą von Willebranda (VWD). Celem tego wieloośrodkowego, prospektywnego, randomizowanego, krzyżowego badania fazy III jest porównanie rekombinowanego czynnika von Willebranda (rVWF) z kwasem traneksamowym (TA) w zmniejszaniu nasilenia krwotoku miesiączkowego u kobiet z chorobą von Willebranda.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

W tym badaniu kobiety w wieku 13-45 lat z łagodną do umiarkowanej chorobą VWD i krwotokiem miesiączkowym zostaną włączone do swoich ośrodków leczenia hemofilii (HTC) i przekażą informacje na temat krwawień miesiączkowych z dwóch ostatnich miesięcznych cykli w celu ustalenia wyjściowej częstości krwawień. Rejestrowane będą tylko kobiety z regularnymi miesiączkami, zdefiniowanymi jako miesiączki co 21-35 dni. Łącznie zostanie zrekrutowanych i zapisanych 60 osób w około 25 lokalizacjach HTC. Po włączeniu pacjentki zostaną losowo przydzielone do Grupy I lub Grupy II na pierwsze pięć dni z kolejnych czterech kolejnych cykli menstruacyjnych. Kobiety przydzielone losowo do Grupy I będą leczone Ramią A w przypadku krwawienia miesiączkowego w cyklach 1 i 2, a następnie Ramię B w przypadku krwawienia miesiączkowego w cyklach 3 i 4. Osoby przydzielone losowo do Grupy II będą leczone Ramią B w przypadku krwawienia miesiączkowego w cyklach 1 i 2, a następnie Ramię A dla krwawienia miesiączkowego w cyklach 3 i 4.

Pacjentki przydzielone losowo do grupy I otrzymają wlew dożylny (IV) ramienia A rVWF 40 j.m./kg w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykle 1 i 2. Następnie zostaną przeniesione do ramienia B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykle 3 i 4. Pacjentki losowo przydzielone do grupy II otrzymają grupę B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 , dla każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do Grupy A, rVWF 40 j.m./kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4. Ten schemat może być podany w klinice HTC lub w domu przez odwiedzającą pielęgniarkę. Podczas badania przesiewowego zostaną przeprowadzone podstawowe badania laboratoryjne, w tym morfologia krwi: hemoglobina, liczba białych krwinek, rozróżnienie, płytki krwi; Żelazo Testy: żelazo, całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC), ferrytyna; Badanie tarczycy: hormon stymulujący tarczycę (TSH); oraz Testy von Willebranda (testy VWF i pokrewne). Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki zostaną przeszkolone przez pielęgniarkę HTC w zakresie 1) odczytywania testów ciążowych z moczu i 2) wypełniania obrazkowej karty oceny krwi (PBAC), oceny ciężkości cyklu (CSR) i długości cyklu (CL); oraz 3) wypełnienie dzienniczka pacjenta. Po randomizacji pacjentki będą przeprowadzać domowe testy ciążowe przed pierwszym z każdego 5-dniowego cyklu dawkowania. W każdym z czterech cykli dawkowania, cykle 1-4, PBAC, CSR i CL będą rejestrowane codziennie. Po zakończeniu przyjmowania badanego leku w cyklu 2 odbędzie się Crossover Study Visit, podczas której uczestnicy otrzymają nowy zapas badanego leku dla ramienia badania, do którego przejdą; zostaną zwrócone dzienniczki pacjentów i wykonane badania krzepliwości krwi oraz kwestionariusze jakości życia. 10-14 dni po zakończeniu przyjmowania badanego leku w cyklu 4 odbędzie się końcowa wizyta studyjna, podczas której zostaną zwrócone dzienniczki pacjentów i przeprowadzone zostaną kwestionariusze jakości życia. Wszystkie wizyty studyjne odbędą się w ciągu +/- 2 dni od zaplanowanej wizyty. Wizyty studyjne będą odbywać się co 2 miesiące, pod koniec cyklu 2 (cross-over) i pod koniec cyklu 4 (koniec badania), podczas których dzienniczki leczenia będą przeglądane pod kątem częstości krwawień, działań niepożądanych i stosowanych leków. Krwawienie miesiączkowe według PBAC, nasilenie cyklu, czas trwania cyklu i kwestionariusze dotyczące jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL), w tym kwestionariusz Rand Short Form 36-Question Health Survey (SF-36), Ruta Menorrhagia Severity Scale, Center for Disease Control Health - Formularz pytań dotyczących jakości życia-14 (CDC-HRQoL14) oraz Skala Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (CES-D) zostaną ocenione na początku badania oraz po cyklu 2 i po cyklu 4. Badanie jest innowacyjne w 1) ocenie rekombinowanego VWF, nowego rekombinowanego białka VWF o wysokiej czystości, w celu zmniejszenia krwotoku miesiączkowego, w porównaniu z obecnym standardem niehormonalnym, kwasem traneksamowym (TA); 2) zbadanie związku VWF z krwawieniem miesiączkowym poprzez ocenę parametrów VWD: kofaktor VWF rystocetyna (VWF:RCo), antygen VWF (VWF:Ag), FVIII:C, multimery VWF, w tym wielkocząsteczkowe multimery (HMW) metodą elektroforezy i genotyp VWF; 3) zastosowanie „zastrzyku leczenia domowego” w przypadku VWD; 4) porównanie dwóch miar jakości życia w celu oceny odpowiedzi na leczenie w każdej grupie badania, jednej swoistej dla skaz krwotocznych i jednej swoistej dla zaburzeń miesiączkowania.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

39

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Arizona
      • Gilbert, Arizona, Stany Zjednoczone, 85234
        • Banner MD Anderson Cancer Center
    • California
      • Orange, California, Stany Zjednoczone, 92868
        • Center for Inherited Blood Disorders (CIBD)
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94117
        • University of California San Francisco
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30322
        • Emory University Afflac Blood Disorders Center
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stany Zjednoczone, 48202
        • Henry Ford Hospital Medical Center
      • East Lansing, Michigan, Stany Zjednoczone, 48824
        • Michigan State University
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55902
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
        • Washington University St. Louis
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Stany Zjednoczone, 89135
        • Cure4thekids Foundation
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Stany Zjednoczone, 08901
        • Rutgers Robert Wood Johnson Medical School
    • New York
      • Syracuse, New York, Stany Zjednoczone, 13210
        • State University of New York Upstate Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • Columbus, Ohio, Stany Zjednoczone, 43210
        • Ohio State University Wexner Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 15213
        • University of Pittsburgh and Hemophilia Center Western PA
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37322
        • Vanderbilty University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone, 84132
        • University of Utah
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98104
        • Bloodworks Northwest
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Stany Zjednoczone, 53226
        • Versiti Blood Center of Wisconsin

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

13 lat do 45 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Dorosłe kobiety w wieku 13-45 lat.
  2. Łagodna lub umiarkowana choroba von Willebranda (VWF:RCo <0,50 IU/ml, normalne multimery, przebyte krwawienia)
  3. Krwotok miesiączkowy zdefiniowany jako PBAC >100 w co najmniej jednym z dwóch ostatnich cykli miesiączkowych.
  4. Regularne miesiączki, przynajmniej co 21-35 dni.
  5. Chęć pobrania krwi
  6. Brak wcześniejszej historii reakcji alergicznej lub anafilaksji na rVWF lub TA.
  7. Gotowość do unikania aspiryny (ASA) i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) podczas badania.
  8. Chęć poddania się randomizacji do ramion badania rVWF lub TA.
  9. Gotowość do prowadzenia osobistego dziennika czasu trwania i nasilenia krwotoku miesiączkowego za pomocą obrazkowej karty oceny krwi oraz wszelkich przyjmowanych leków lub środków hemostatycznych.
  10. Gotowość do odbycia 4 wizyt i poddania się pobraniu krwi do badań krzepnięcia oraz zaakceptowania randomizacji dwóch terapii dla każdego z czterech kolejnych cykli miesiączkowych, w tym wizyty na koniec badania.
  11. Chęć stosowania metody antykoncepcji „podwójnej bariery” w trakcie badania.

Kryteria wyłączenia:

  1. Jakiekolwiek zaburzenie krzepnięcia inne niż choroba von Willebranda; lub przebyta choroba zakrzepowa
  2. Ciąża lub karmienie piersią lub stosowanie hormonów (innych niż tylko progesteron) lub złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych i implantów antykoncepcyjnych w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  3. Liczba płytek krwi < 100 000/ul.
  4. Stosowanie leków immunomodulujących lub eksperymentalnych.
  5. Operacja w ciągu ostatnich 8 tygodni.
  6. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, leków przeciwzakrzepowych, dekstranu, aspiryny lub NLPZ.
  7. Leczenie DDAVP, krioprecypitatem, krwią pełną, osoczem i pochodnymi osocza zawierającymi VWF w ciągu 5 dni od badania.
  8. Niezdolność do spełnienia wymagań dotyczących nauki.
  9. Niedoczynność tarczycy definiowana przez podwyższone TSH.
  10. Niedobór żelaza określony przez niski poziom ferrytyny w surowicy, chyba że rozpoczęto uzupełnianie żelaza.
  11. Historia chorób nerek

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: Grupa I
Pacjentki losowo przydzielone do grupy I otrzymają wlew dożylny (IV) ramienia A rekombinowanego czynnika von Willebranda 40 j.m./kg w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 1 i 2. Następnie zostaną przeniesione do ramienia B, kwas traneksamowy 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.
Lek: rekombinowany czynnik von Willebranda

Grupa I otrzyma ramię A rekombinowanego czynnika von Willebranda 40 IU/kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do ramienia B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Grupa II otrzyma Grupę B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5, dla każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, Cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do Grupy A, rVWF 40 IU /kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Inne nazwy:
  • wonikog alfa
  • Vonvendi
Lek: kwas traneksamowy

Grupa I otrzyma ramię A rekombinowanego czynnika von Willebranda 40 IU/kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do ramienia B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Grupa II otrzyma Grupę B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5, dla każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, Cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do Grupy A, rVWF 40 IU /kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Inne nazwy:
  • Lysteda®
Aktywny komparator: Grupa II
Grupa II otrzyma ramię B, kwas traneksamowy 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5, dla każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, cykli 1 i 2. Czynnik Willebranda 40 j.m./kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.
Lek: rekombinowany czynnik von Willebranda

Grupa I otrzyma ramię A rekombinowanego czynnika von Willebranda 40 IU/kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do ramienia B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Grupa II otrzyma Grupę B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5, dla każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, Cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do Grupy A, rVWF 40 IU /kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Inne nazwy:
  • wonikog alfa
  • Vonvendi
Lek: kwas traneksamowy

Grupa I otrzyma ramię A rekombinowanego czynnika von Willebranda 40 IU/kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do ramienia B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Grupa II otrzyma Grupę B, TA 650 mg 2 tabletki doustnie (po) trzy razy dziennie w dniach 1-5, dla każdego z dwóch cykli menstruacyjnych, Cykle 1 i 2. Następnie zostaną one przeniesione do Grupy A, rVWF 40 IU /kg we wlewie dożylnym (IV) w dniu 1 każdego z dwóch cykli miesiączkowych, cykli 3 i 4.

Inne nazwy:
  • Lysteda®

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Nasilenie krwawienia miesiączkowego
Ramy czasowe: 4 tygodnie.
Jak zmierzono za pomocą Pictorial Blood Assessment Chart (PBAC), 0 – brak teoretycznego limitu, wyższy wynik oznacza większe nasilenie
4 tygodnie.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Czas trwania cyklu
Ramy czasowe: 4 tygodnie.
Długość cyklu krwotoku miesiączkowego według dni krwawienia (ocena 0 – teoretycznie dowolna długość)
4 tygodnie.
Skala ciężkości krwotoku miesiączkowego Ruta
Ramy czasowe: 4 tygodnie.
Miara jednostkowa wyprowadzona z pytań dotyczących jakości życia zgłaszanych jako pojedynczy wynik, minimum od 0 do maksymalnie 100, przy czym wyższy wynik oznacza gorszy wynik
4 tygodnie.
Skala Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (CES-D)
Ramy czasowe: 4 tygodnie.
Zgłaszane przez pytania dotyczące depresji, minimum 0 do 60 maksimum, przy czym wyższe wyniki wskazują na większą depresję.
4 tygodnie.
Krótka ankieta Rand dotycząca stanu zdrowia, składająca się z 36 pytań (SF-36)
Ramy czasowe: 4 tygodnie
SF-36 raportowany poprzez odpowiedzi na pytania, Minimum 0 do Maksymalnie 100 dla każdej z 8 dziedzin (1-funkcjonowanie fizyczne, 2-ograniczenia w roli ze względu na zdrowie fizyczne, 3-ograniczenia w roli ze względu na problemy emocjonalne, 4-energia i zmęczenie, 5 -dobrostan emocjonalny, 6-funkcjonowanie społeczne, 7-ból i 8-ogólny stan zdrowia), przy czym wyższe wyniki w każdej dziedzinie oznaczają większe nasilenie zdrowia fizycznego i psychicznego.
4 tygodnie
Centrum Kontroli Chorób Jakość życia zależna od zdrowia 14 pytań (CDC-HRQoL-14)
Ramy czasowe: 4 tygodnie.
Zgłoszone poprzez odpowiedzi na pytania, w ciągu ostatnich dwóch tygodni, od minimum 0 do maksymalnie 14, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie zdrowia fizycznego i psychicznego.
4 tygodnie.
Dotkliwość cyklu
Ramy czasowe: 4 tygodnie
Nasilenie cyklu krwotoku miesiączkowego według skali Likerta, od minimum 0 do maksimum 3, przy czym wyższy wynik wskazuje na gorsze nasilenie.
4 tygodnie

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Margaret Ragni

Współpracownicy

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Duke University
University of North Carolina

Śledczy

  • Główny śledczy: Margaret V Ragni, MD, MPH, University of Pittsburgh

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

7 lutego 2019

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

30 kwietnia 2022

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

30 sierpnia 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

5 listopada 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

12 listopada 2015

Pierwszy wysłany (Szacowany)

17 listopada 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

1 lipca 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

27 czerwca 2024

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • STUDY19030221
  • U01HL133815 (Grant/umowa NIH USA)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

IChP, które należy udostępnić, obejmują indywidualne dane dotyczące krwawień (PBAC), ocenę ciężkości cyklu (CSR), długość cyklu (CL), jakość życia według czterech skal (SF-36, Ruta, CDC-HRQoL-14, CES-D), badanie satysfakcji, testy VWF, genotyp VWF.

Ramy czasowe udostępniania IPD

W ciągu 12 miesięcy od zakończenia okresu próbnego.

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

Wykwalifikowani badacze będą mieli dostęp do danych i próbek biologicznych, zgodnie z zasadami udostępniania danych i obowiązującymi przepisami prawa, a po otrzymaniu Umowy o dystrybucję materiałów badawczych dane zostaną przesłane za pomocą bezpiecznych transferów za pośrednictwem strony internetowej BioLINCC.

Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD

  • PROTOKÓŁ BADANIA
  • SOK ROŚLINNY
  • ICF
  • ANALITYCZNY_KOD
  • CSR

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Choroby von Willebranda

Badania kliniczne na rekombinowany czynnik von Willebranda

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Canada

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj