Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u pacjentów przewlekle hemodializowanych – badanie obserwacyjne ((CHINCHERO))

Dane epidemiologiczne

Szacuje się, że przewlekłe zakażenie wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu C (HCV) dotyka około 180 milionów ludzi na całym świecie (1). W wielu krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych, przewyższył zakażenie wirusem HIV jako główną przyczynę zgonów z powodu infekcji wirusowych (2). Powikłania przewlekłego zakażenia HCV pojawiają się po kilku latach i obejmują marskość wątroby, niewydolność wątroby, konieczność przeszczepienia wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego. Powikłania marskości obejmują między innymi nadciśnienie wrotne, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, krwawienia z przewodu pokarmowego i encefalopatię wątrobową (3). Istnieje również wiele pozawątrobowych objawów choroby, takich jak między innymi zapalenie błony naczyniowej oka, krioglobulinemia, autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, porfiria skórna późna (PCT) (4). W konsekwencji HCV stanowi główną przyczynę wydatków na opiekę zdrowotną.

W Peru częstość występowania HCV w populacji ogólnej szacuje się na mniej niż 1%. Podczas gdy osoby otrzymujące wielokrotne transfuzje krwi i pracownicy służby zdrowia są znanymi grupami ryzyka, najwyższą częstość występowania – 59% (5,6) – odnotowano u osób poddawanych przewlekłej hemodializie.

Wcześniej pacjenci z przewlekłą chorobą nerek - stadium 5 otrzymywali transfuzje krwi w celu leczenia niedokrwistości związanej z tą chorobą, dlatego uznano ją za ważny czynnik ryzyka, który zmniejszył się wraz ze stosowaniem erytropoetyny (EPO). Obecnie najważniejszym czynnikiem ryzyka w dializach jest transmisja szpitalna związana ze stosowanymi praktykami bioasekuracji.

Nowa era w leczeniu HCV: Standardem leczenia HCV w Peru jest interferon pegylowany +/- rybawiryna, jednak jego zastosowanie u pacjentów hemodializowanych jest ograniczone ze względu na małą skuteczność i niekorzystny profil bezpieczeństwa. Istnieje wyraźna potrzeba opracowania nowych metod leczenia HCV, które byłyby skuteczne i dobrze tolerowane.

W ostatnich latach nastąpiła znacząca poprawa leków i kombinacji leków do leczenia HCV. Obecne terapie to doustne schematy bez interferonu, które łączą 2 lub więcej leków zwanych środkami działającymi bezpośrednio (DAA). Schematy DAA są bardzo skuteczne i dobrze tolerowane, a odsetek wyleczeń przekracza 90%, nawet u pacjentów, którzy tradycyjnie byli trudni w leczeniu. Metabolizm DAA jest różny w różnych klasach, ponieważ tylko kilka ma wskazania do stosowania u osób poddawanych hemodializie (7).

Wstępne dane lokalne: Zakład Ubezpieczeń Społecznych Peru (EsSalud) jest drugim co do wielkości publicznym systemem opieki zdrowotnej w kraju, który leczy większość osób wymagających przewlekłej hemodializy w Peru. Krajowe Centrum Zdrowia Nerek (NRHC) Ubezpieczeń Społecznych Peru (EsSalud) zapewnia specjalistyczną opiekę zdrowotną, w tym hemodializę, osobom z zaawansowaną chorobą nerek ze wszystkich dzielnic Limy. Obecnie służą 293 osobom na przewlekłych hemodializach. Ponieważ NRHC rutynowo wykonuje testy serologiczne w kierunku HCV, zidentyfikowano 124 pacjentów (42,32% wszystkich pacjentów poddawanych hemodializie w NRHC) z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku HCV i 12 dodatkowych pacjentów (4% pacjentów poddawanych hemodializie), którzy mają mieszane zakażenie HCV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). U tych 136 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C już rozwinęły się lub w końcu wystąpią powikłania choroby, które spowodują duże obciążenie ekonomiczne dla EsSalud.

Ponieważ Peru wkracza w erę leczenia HCV bez interferonu, ze schematami, które są skuteczne i bezpieczne u pacjentów hemodializowanych, istnieje możliwość wdrożenia interwencji, które zmniejszają lub nawet eliminują zakażenie HCV z programów hemodializy.

Znaczenie: Charakterystyka choroby HCV u pacjentów przewlekle hemodializowanych pod względem genotypu, miana wirusa i stopnia zwłóknienia wątroby będzie miała kluczowe znaczenie dla zrozumienia obciążenia chorobą oraz określenia priorytetów i interwencji. Ponadto zrozumienie czynników ryzyka związanych z przewlekłym zakażeniem HCV w tych warunkach dostarczy decydentom informacji, dzięki którym będą mogli zoptymalizować zasady i procedury, aby programy hemodializy były wolne od tej infekcji.

METODY:

Projekt badania:

Jest to obserwacyjne badanie przypadków przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C i ujemnych kontroli HCV u dorosłych poddawanych przewlekłej hemodializie w NRHC-EsSalud.

Cele badania:

• Cel główny: Scharakteryzowanie choroby HCV u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie w NRHC-EsSalud.
• Cel drugorzędny: Identyfikacja czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem zakażenia HCV.

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 18 lat
• Poddawaj się przewlekłej hemodializie (przez co najmniej 6 kolejnych miesięcy) w NRHC-EsSalud

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność wyrażenia świadomej zgody

Procedury badania:

Wszyscy dorośli pacjenci poddawani przewlekłej hemodializie w NRHC-EsSalud zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury badawczej ochotnicy podpisują formularz zgody zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną. Dla ochotników, którzy podpiszą świadomą zgodę przystąpią do przeglądu swojej historii klinicznej zostaną zaproszeni do oddania próbki krwi do badania serologicznego HCV, które odbędzie się w Laboratorium Kliniki Roe. Chociaż pacjenci hemodializowani w NRHC-EsSalud poddawani są okresowej ocenie serologicznej HCV, wykonanie serologii HCV w Laboratorium Kliniki Roe jako procedura tego badania zapewni potwierdzenie wyników metodą wystandaryzowaną (automatyczny test elektrochemiczny III generacji -luminescencja, wykonane za pomocą analizatora immunooznaczeniowego Cobas® e 601 firmy Roche Diagnostics).

Po ustaleniu wyniku serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C u każdego pacjenta należy postępować zgodnie z następującym schematem blokowym:

Przewlekła hemodializa u dorosłych: Świadoma zgoda

HCV + :

Główny cel: Zdefiniowanie choroby HCV Przegląd karty klinicznej Genotyp HCV Miano wirusa HCV Fibroscan

HCV-:

Cel drugorzędny: Zdefiniowanie czynników ryzyka HCV Przegląd karty klinicznej Elektroniczny przegląd danych

Aby zrealizować nadrzędny cel badania, próbki pobrane od ochotników z serologią HCV potwierdzoną w Laboratorium Kliniki Roe (przypadki) zostaną poddane dodatkowym badaniom: wiremii HCV, a następnie określeniu genotypu HCV. Całkowita objętość krwi pobieranej od każdego ochotnika nie będzie większa niż 16 ml.

Miano wirusa HCV zostanie określone ilościowo przy użyciu systemu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) Abbott m2000 w czasie rzeczywistym. Próbki od ochotników z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku HCV i wykrywalnym wiremią zostaną przeanalizowane w celu określenia genotypu HCV za pomocą testu Abbott RealTime HCV Genotype II, zdolnego do identyfikacji genotypów 1 (1a i 1b), 2, 3, 4, 5 i 6, przy użyciu sond fluorescencyjnych oligonukleotydów specyficznych dla każdego genotypu.

Oprócz tych testów laboratoryjnych ochotnicy zostaną poddani badaniu Fibroscan u lokalnego dostawcy za pomocą Fibroscan Model 402 z sondami E i XL (bardzo dużymi).

Aby spełnić cel drugorzędny, zostaną zaproszeni zarówno chorzy, jak i kontrolni (ochotnicy z ujemnym wynikiem serologicznym w kierunku HCV w Roe Clinic Laboratory). Do zbierania informacji o przypadkach i kontrolach zostanie zastosowany predefiniowany format, w tym: data urodzenia, płeć, czas od pierwszej hemodializy, data pierwszego pozytywnego wyniku miejscowej serologii, częstotliwość dializy, czas od pierwszej hemodializy w NRHC-EsSalud, liczba ośrodków, w których wykonywano hemodializę, historia operacji (tak/nie i rodzaj operacji) przed rozpoznaniem HCV, historia transfuzji krwi lub produktów ubocznych (tak/nie i liczba) przed rozpoznaniem HCV, rodzaj dostęp żylny do hemodializy (AV/przetoka cewnikowa), korzystanie z dedykowanych urządzeń do hemodializy (tak/nie), stosowanie indywidualnych filtrów (tak/nie), choroby współistniejące (takie jak cukrzyca, zakażenie wirusem HIV i inne stany immunosupresyjne), historia transplantacji, liczby i rodzaju partnerów seksualnych oraz historii zażywania narkotyków drogą dożylną.

Oczekuje się, że badanie zostanie zakończone w ciągu sześciu miesięcy od jego lokalnego zatwierdzenia.

Względy statystyczne:

Badana populacja: Do grudnia 2017 r. w NRHC-EsSalud przewlekle hemodializowano 293 osoby dorosłe. Biorąc pod uwagę, że pacjenci tego ośrodka są badani serologicznie w kierunku HCV co sześć miesięcy, wiadomo, że 124 (42,3%) pacjentów jest zakażonych HCV, a dodatkowo 12 pacjentów ma współistniejące zakażenie HBV i HCV, co daje łącznie 136 zakażonych HCV (ogólna częstość występowania 46,41%). U pozostałych 157 pacjentów badania serologiczne w kierunku HCV są ujemne. Liczby te mogą się różnić, gdy znane są wyniki potwierdzenia serologicznego (wykonane jako procedura w tym badaniu).

Wszyscy dorośli pacjenci poddawani przewlekłej hemodializie w NRHC-EsSalud zostaną zaproszeni do udziału, dlatego szacunkowa wielkość próby nie jest zgodna.

Zebrane dane będą analizowane za pomocą Pakietu Statystycznego dla Nauk Społecznych (SPSS). Zastosowane zostaną statystyki opisowe, w tym mediany i średnie ± odchylenie standardowe (SD). Dla zmiennych kategorycznych zostaną zastosowane proporcje. Niesparowany test t zostanie wykorzystany do porównania median czasu w dializie i wieku. Regresja Poissona (dwuwymiarowa) zostanie wykorzystana do oceny powiązań zmiennych z zakażeniem HCV. Wielowymiarowa analiza regresji Poissona zostanie wykorzystana do modelowania powiązań między zmiennymi objaśniającymi uznanymi za istotne w analizie jednowymiarowej. Poziom istotności statystycznej dla analizy jednowymiarowej wyniesie 0,10, a dla analizy wielowymiarowej 0,05.

Gromadzenie i zarządzanie danymi:

Informacje zostaną zebrane w formularzu opisu przypadku (CRF), który zostanie wypełniony przez personel badawczy. Źródłem informacji klinicznych będzie przede wszystkim historia kliniczna NRHC-EsSalud. Źródłem informacji o wynikach badań pomocniczych będą wyniki wystawiane przez Laboratorium Kliniki Roe oraz centrum wizerunkowe Kliniki Delgado.

Ochrona podmiotów ludzkich:

Protokół i świadoma zgoda zostaną sprawdzone i zatwierdzone przez Komisję Etyki w NRHC. Żadna procedura badania nie zostanie przeprowadzona, jeśli ochotnik nie wyrazi na to pisemnej zgody. Zostaną podjęte wszelkie rozsądne środki ostrożności w celu ochrony prywatności informacji wolontariusza, którego dane zostaną zidentyfikowane wyłącznie za pomocą kodu. Badacze będą przechowywać teczki badawcze w zamkniętej szafce w bezpiecznym miejscu.