Neoadiuwantowe przeciwciało PD-1 plus apatinib lub chemioterapia niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

Grupa A:

1. Wiek 18-75 lat;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocena stanu sprawności 0 lub 1;
3. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne NSCLC na podstawie biopsji igłowej i stopień zaawansowania klinicznego II-IIIA (N2 pojedynczy węzeł chłonny) według klasyfikacji TNM (wydanie 8) potwierdzone badaniem radiologicznym lub EBUS;
4. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1;
5. Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 12 tygodni;

6. Odpowiednia czynność hematologiczna, czynność wątroby i czynność nerek:

   • Hemoglobina ≤ 90 g/l (którą można utrzymać lub przekroczyć poprzez transfuzję krwi);
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤ 1,5 *10^9/l;
   • liczba płytek krwi ≤ 100 * 10^9/l;
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
   • Transaminaza glutaminianowa alaniny (ALT), transaminaza glutaminianowa słomy (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 * GGN;
   • kreatynina ≤ 1,5 * GGN, klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min;
   • Międzynarodowy standaryzowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) ≤ 1,5 R u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwkrzepliwego oraz częściowy czas trombinowy (APTT) ≤ 1,5 * ULN.
7. Bez przerzutów ogólnoustrojowych (w tym M1a, M1b i M1c);
8. Przy oczekiwanej wykonalności radykalnej terapii chirurgicznej;
9. Pacjenci z prawidłową czynnością płuc mogą tolerować operację;
10. Kobieta w wieku rozrodczym musi wykonać test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed podaniem leku, a wynik powinien być ujemny. W trakcie badania iw ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku należy zastosować niezawodne środki antykoncepcyjne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułka antykoncepcyjna i prezerwatywa. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki są w ciąży, zobowiązani są do stosowania prezerwatywy jako metody antykoncepcji w trakcie trwania badania oraz w ciągu 30 dni po jego zakończeniu;
11. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda.

Grupa B.:

1. Wiek 18-75 lat;
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocena stanu sprawności 0 lub 1;
3. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne NSCLC na podstawie biopsji igłowej i stopień zaawansowania klinicznego II-IIIA (N2 pojedynczy węzeł chłonny) według klasyfikacji TNM (wydanie 8) potwierdzone badaniem radiologicznym lub EBUS;
4. Wystarczająca liczba próbek guza z biopsji do badania poziomu ekspresji PD-L1 i PD-L1 ≥ 1%
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1;
6. Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 12 tygodni;

7. Odpowiednia czynność hematologiczna, czynność wątroby i czynność nerek:

   • Hemoglobina ≤ 90 g/l (którą można utrzymać lub przekroczyć poprzez transfuzję krwi);
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤ 1,5 *10^9/l;
   • liczba płytek krwi ≤ 100 * 10^9/l;
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
   • Transaminaza glutaminianowa alaniny (ALT), transaminaza glutaminianowa słomy (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 * GGN;
   • kreatynina ≤ 1,5 * GGN, klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min;
   • Międzynarodowy standaryzowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) ≤ 1,5 R u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwkrzepliwego oraz częściowy czas trombinowy (APTT) ≤ 1,5 * ULN.
8. Bez przerzutów ogólnoustrojowych (w tym M1a, M1b i M1c);
9. Przy oczekiwanej wykonalności radykalnej terapii chirurgicznej;
10. Pacjenci z prawidłową czynnością płuc mogą tolerować operację;
11. Kobieta w wieku rozrodczym musi wykonać test ciążowy (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed podaniem leku, a wynik powinien być ujemny. W trakcie badania iw ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku należy zastosować niezawodne środki antykoncepcyjne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułka antykoncepcyjna i prezerwatywa. Uczestnicy płci męskiej, których partnerki są w ciąży, zobowiązani są do stosowania prezerwatywy jako metody antykoncepcji w trakcie trwania badania oraz w ciągu 30 dni po jego zakończeniu;
12. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

Grupa A:

1. Pacjent przeszedł jakiekolwiek systemowe leczenie przeciwnowotworowe NSCLC, w tym leczenie chirurgiczne, radioterapię miejscową, leczenie lekami cytotoksycznymi, leczenie celowane, immunoterapię lub leczenie medycyną chińską itp. (z wyłączeniem guzów złośliwych, które zostały radykalnie usunięte i nie dały nawrotu więcej niż 5 lat);
2. Rak niepłaskonabłonkowy z dodatnią mutacją aktywną EGFR lub rearanżacją ALK;
3. Pacjentka chorowała na inne nowotwory (z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, wyleczonego raka podstawnokomórkowego i guza nabłonka pęcherza moczowego [w tym Ta i Tis]) w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania;
4. Pacjent cierpi na jakąkolwiek czynną chorobę autoimmunologiczną lub ma w wywiadzie choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (może być włączona po hormonalnej terapii zastępczej), gruźlica; Uwaga: Do badania można było włączyć pacjentów z całkowitą remisją astmy wieku dziecięcego i bez interwencji w dorosłym życiu. Pacjenci z chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca czy łysienie), którzy nie wymagają systematycznej terapii, mogliby zostać włączeni do badania.
5. Cierpienie lub przebyte zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, radiologiczne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, radiologicznie potwierdzone aktywne zapalenie płuc lub ciężkie upośledzenie czynności płuc;
6. Uczestnicy, którzy byli leczeni ogólnoustrojowo kortykosteroidami (prednizonem lub innymi kortykosteroidami >10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. W przypadku braku czynnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są kortykosteroidy wziewne lub miejscowe oraz terapia zastępcza hormonem nadnerczy w dawce prednizonu mniejszej niż 10 mg/dobę;
7. Alergia na badany lek;
8. Pacjent jest nosicielem czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV;
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; kobiet w wieku rozrodczym, które nie mogą lub nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych.
10. Pacjenci z wywiadem zaburzeń eurologicznych lub psychiatrycznych wykazywali brak współpracy w leczeniu;
11. Inne sytuacje, w których badacze uznali, że pacjenci nie nadają się do uwzględnienia.

Grupa B.:

1. Pacjent przeszedł jakiekolwiek systemowe leczenie przeciwnowotworowe NSCLC, w tym leczenie chirurgiczne, radioterapię miejscową, leczenie lekami cytotoksycznymi, leczenie celowane, immunoterapię lub leczenie medycyną chińską itp. (z wyłączeniem guzów złośliwych, które zostały radykalnie usunięte i nie dały nawrotu więcej niż 5 lat);
2. Rak niepłaskonabłonkowy z dodatnią mutacją aktywną EGFR lub rearanżacją ALK;
3. Pacjentka chorowała na inne nowotwory (z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, wyleczonego raka podstawnokomórkowego i guza nabłonka pęcherza moczowego [w tym Ta i Tis]) w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania;
4. Pacjent cierpi na jakąkolwiek czynną chorobę autoimmunologiczną lub ma w wywiadzie choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (może być włączona po hormonalnej terapii zastępczej), gruźlica; Uwaga: Do badania można było włączyć pacjentów z całkowitą remisją astmy wieku dziecięcego i bez interwencji w dorosłym życiu. Pacjenci z chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca czy łysienie), którzy nie wymagają systematycznej terapii, mogliby zostać włączeni do badania.
5. Cierpienie lub przebyte zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, radiologiczne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, radiologicznie potwierdzone aktywne zapalenie płuc lub ciężkie upośledzenie czynności płuc;
6. Uczestnicy, którzy byli leczeni ogólnoustrojowo kortykosteroidami (prednizonem lub innymi kortykosteroidami >10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. W przypadku braku czynnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są kortykosteroidy wziewne lub miejscowe oraz terapia zastępcza hormonem nadnerczy w dawce prednizonu mniejszej niż 10 mg/dobę;
7. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazuje, że guz zaatakował lub zatarł granicę z dużymi naczyniami;
8. Uczestnicy, którzy doznali zdarzeń zakrzepowych, takich jak udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
9. z klinicznie istotnymi objawami krwawień lub z wyraźną skłonnością do krwawień, takich jak krwawienia z przewodu pokarmowego lub krwawiących wrzodów, lub otrzymywali leczenie trombolityczne lub leczenie przeciwzakrzepowe w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
10. Posiadanie objawów oczywistego krwioplucia lub dziennego krwioplucia 2,5 ml lub więcej w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem;
11. Uczestnicy z nadciśnieniem tętniczym i niezdolni do uzyskania dobrej kontroli za pomocą leków hipotensyjnych (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg); Niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego stopnia II lub większego, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc u mężczyzn ≥ 450 ms, u kobiet ≥ 470 ms); według NYHA niewydolność serca stopnia Ⅲ ~ Ⅳ, czyli frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
12. uczestnicy przeszli inne poważne operacje ogólnoustrojowe lub doznali ciężkiego urazu w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem;
13. Białko w moczu ≥ ++ lub białko w moczu ≥1 g w ciągu 24 godzin lub ciężka dysfunkcja wątroby i nerek;
14. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu;
15. Alergia na badany lek;
16. Pacjent jest nosicielem czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV;
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; kobiet w wieku rozrodczym, które nie mogą lub nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych.
18. Pacjenci z wywiadem zaburzeń eurologicznych lub psychiatrycznych wykazywali brak współpracy w leczeniu;
19. Inne sytuacje, w których badacze uznali, że pacjenci nie nadają się do uwzględnienia.