Badanie podstawowe w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki iptakopanu (LNP023) w autoimmunologicznych łagodnych zaburzeniach hematologicznych

Eksperymentalny: Licytacja IPTACOPAN 200 mg

IPTACOPAN 200 mg dwa razy dziennie (BID) u uczestników z pierwotnym ITP i pierwotnym CAD

Lek: Iptacopan

IPTACOPAN 200 mg oferta podana doustnie (kapsułka)

Inne nazwy:

• Nowy lek do badań
• kod firmy: LNP023

Kohorta 1 (ITP): Liczba uczestników o klinicznie znaczącej odpowiedzi

Uczestnik badania z ITP został uznany za respondenta, jeśli spełniono wszystkie poniższe kryteria:

1. Liczba płytek krwi ≥50 k/μl utrzymywana przez co najmniej 2 kolejne tygodnie w głównej, 12-tygodniowej części leczenia
2. Brak terapii ratowniczej lub zabronionych leków w leczeniu ITP
3. Brak przerwania leczenia

Kohorta 2 (CAD): Liczba uczestników o klinicznie znaczącej odpowiedzi

Uczestnik badania z CAD został uznany za respondenta, jeśli spełniono wszystkie poniższe kryteria:

1. Wzrost poziomu hemoglobiny o ≥1,5 g/dl powyżej wyjściowej utrzymany przez co najmniej 2 kolejne tygodnie w głównej, 12-tygodniowej części leczenia
2. Brak terapii ratowniczej lub zabronionych leków w leczeniu CAD
3. Brak przerwania leczenia

Kohorta 1 (ITP): Czas do pierwszej liczby płytek krwi ≥50 k/μl

Po raz pierwszy uczestnik miał liczbę płytek krwi ≥50 k/μl po pierwszej dawce badanego leczenia. Czas do pierwszej odpowiedzi został oceniony tylko dla osób odpowiadających.

Kohorta 2 (CAD): Czas do pierwszego poziomu hemoglobiny ≥1,5 g/dl powyżej wartości wyjściowej

Po raz pierwszy uczestnik miał poziom hemoglobiny ≥1,5 g/dl powyżej linii wyjściowej po pierwszej dawce badanego leczenia. Czas do pierwszej odpowiedzi został oceniony tylko dla osób odpowiadających.

Kohorta 1 (ITP): Czas trwania, w którym liczba płytek krwi pozostaje ≥50 k/μl bez zastosowania terapii ratowniczej

Czas trwania odpowiedzi odpowiada czasu trwania, w którym liczba płytek krwi uczestnika pozostaje ≥50 k/μl bez zastosowania terapii ratowniczej. Czas trwania odpowiedzi uznano za kumulatywny, gdyby istniały niewłaściwe okresy odpowiedzi. Czas trwania odpowiedzi przeanalizowano tylko dla respondentów.

Kohorta 2 (CAD): czas trwania, w którym poziom hemoglobiny pozostaje ≥1,5 g/dl powyżej wartości wyjściowej bez zastosowania terapii ratowniczej

Czas trwania odpowiedzi odpowiada czasu trwania poziomu hemoglobiny uczestnika pozostał ≥1,5 g/dl powyżej wartości wyjściowej bez zastosowania leczenia ratunkowego. Czas trwania odpowiedzi uznano za kumulatywny, gdyby istniały niewłaściwe okresy odpowiedzi. Czas trwania odpowiedzi przeanalizowano tylko dla respondentów.

Kohorta 1 (ITP): wielkość liczby płytek krwi wzrasta od wartości wyjściowej

Wielkość wzrostu liczby płytek krwi w porównaniu do wartości wyjściowej uzyskano dla każdego uczestnika przy każdej wizycie i punkcie czasowym. Przedstawiono najlepszą odpowiedź we wszystkich wizytach (najwyższa wartość).

Zastosowano następujące kategorie: bezwzględna liczba płytek krwi wzrasta <50, ≥50 i <100, ≥100 i <150 oraz ≥150 k/ul.

Ten punkt końcowy ma zastosowanie tylko do uczestników bez terapii ratowniczej w okresie leczenia.

Kohorta 2 (CAD): wielkość hemoglobiny wzrostu od wartości wyjściowej

Wielkość wzrostu poziomu hemoglobiny w porównaniu do wartości wyjściowej uzyskano dla każdego uczestnika przy każdej wizycie i punkcie czasowym. Przedstawiono najlepszą odpowiedź we wszystkich wizytach (najwyższa wartość).

Zastosowano następujące kategorie: HB wzrost z wartości wyjściowej o <1, ≥1 i <1,5, ≥1,5 i <2 oraz ≥2 g/dl.

Ten punkt końcowy ma zastosowanie tylko do uczestników bez terapii ratowniczej w okresie leczenia.

Kohorta 1 (ITP): Potrzeba terapii ratowniczej podczas części A

Terapię ratunkową zdefiniowano jako każdą terapię ze wskazaniem ITP, która rozpoczęła się lub po dniu 1.

Terapia ratunkowa, jeśli zostanie wskazana, może być inicjowana według uznania badacza. Od pierwszego dnia, jeśli potrzebna była terapia ratunkowa, zanim spełniono kryteria odpowiedzi, uczestnik był traktowany jako brak odpowiedzi. I odwrotnie, zastosowanie terapii ratunkowej po spełnieniu pierwotnego punktu końcowego nie wpłynęłoby na status odpowiedzi w odniesieniu do tego punktu końcowego.

W przypadku ITP terapia ratunkowa ogólnie składała się z kortykosteroidów, dożylnych immunoglobulin lub immunoglobuliny anty-RHO (D) i może być wskazane w przypadku pogarszającej się małopłytkowości i/lub objawów lub objawów krwawienia.

Kohorta 2 (CAD): Potrzeba terapii ratowniczej podczas części A

Terapię ratunkową zdefiniowano jako każdą terapię z wskazaniem CAD, która rozpoczęła się lub po dniu 1.

Terapia ratunkowa, jeśli zostanie wskazana, może być inicjowana według uznania badacza. Od pierwszego dnia, jeśli potrzebna była terapia ratunkowa, zanim spełniono kryteria odpowiedzi, uczestnik był traktowany jako brak odpowiedzi. I odwrotnie, zastosowanie terapii ratunkowej po spełnieniu pierwotnego punktu końcowego nie wpłynęłoby na status odpowiedzi w odniesieniu do tego punktu końcowego.

W przypadku CAD terapia ratownicza ogólnie polegała na plazmaferezy, dożylnych immunoglobulin (IVIG) i/lub transfuzji czerwonych krwinek i mogą być wskazane w przypadku pogorszenia niedokrwistości i/lub krytycznej hemolizy.

Kohorta 2 (CAD): Zmiana od wartości wyjściowej w dehydrogenazie mleczanowej (LDH)

LDH mierzono w próbkach surowicy w celu oceny wpływu leczenia IPTACOPAN na odpowiednie biomarkery choroby.

Kohorta 2 (CAD): Zmiana od wartości wyjściowej całkowitej bilirubiny

Całkowitą bilirubinę zmierzono w próbkach surowicy w celu oceny wpływu leczenia IPTACOPAN na odpowiednie biomarkery choroby.

Kohorta 2 (CAD): Zmiana od wartości wyjściowej w liczbie retikulocytów

Liczbę retikulocytów mierzono w próbkach krwi w celu oceny wpływu leczenia IPTACOPAN na odpowiednie biomarkery choroby.

Kohorta 2 (CAD): Zmiana z linii bazowej w haptoglobinie

Haptoglobinę mierzono w próbkach w surowicy lub w osoczu w celu oceny wpływu leczenia IPTACOPAN na odpowiednie biomarkery choroby.

Kohorta 1 i 2: Liczba uczestników z AES i SAE w okresie traktowania w części A i B

Liczba uczestników z AES (wszelkie zdarzenia niepożądane niezależnie od powagi) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), w tym zmiany od wartości wyjściowej w objawach życiowych, elektrokardiogramy i wyniki laboratoryjne kwalifikujące się i zgłaszane jako AES.

Gatunki AE w celu scharakteryzowania nasilenia AES były oparte na wspólnych kryteriach terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 5.0. W przypadku CTCAE v5.0 klasa 1 = łagodna; Klasa 2 = umiarkowana; Klasa 3 = ciężka; Klasa 4 = zagrażanie życiu; Klasa 5 = śmierć związana z AE.

Okres traktowania jest definiowany od dnia pierwszego podania badania badanego do 7 dni po ostatnim podaniu badania badanego.

Kohorta 1 i 2: maksymalne obserwowane stężenie osocza (Cmax) IPTACOPAN

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń iptacopan w osoczu przy użyciu metod niedziałkowych. CMAX jest definiowany jako maksymalne (pik) zaobserwowane stężenie po dawce.

Kohorta 1 i 2: Czas do maksymalnego zaobserwowanego stężenia osocza (TMAX) IPTACOPAN

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń IPTacopan w osoczu przy użyciu metod niekompartmentowych. TMAX jest definiowany jako czas osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) zaobserwowanego stężenia po dawce. Uwzględniono rzeczywiste czasy próbkowania do obliczenia parametrów PK.

Kohorta 1 i 2: Obszar pod krzywą stężenia w osoczu od czasu zero do czasu ostatniego kwantyfikowalnego stężenia (auklast) iptacopanu

Parametry PK obliczono na podstawie stężeń IPTacopan w osoczu przy użyciu metod niekompartmentowych. Liniową metodę trapezoidalną zastosowano do obliczeń powierzchni w obliczeniach krzywej (AUC).

Kohorta 1 i 2: koryto stężenia w osoczu (CTrough) IPTACOPAN

Ctrough jest definiowany jako stężenie osiągnięte bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Wszystkie stężenia leku poniżej dolnej granicy kwantyfikacji traktowano jako zero do obliczenia parametrów PK.