Basket Study para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética de Iptacopan (LNP023) em distúrbios hematológicos benignos autoimunes

Experimental: Iptacopan 200 mg lance

Iptacopan 200 mg duas vezes ao dia (BID) em participantes com ITP primário e CAD primário

Medicamento: Iptacopan

Iptacopan 200 mg lance dado por via oral (cápsula)

Outros nomes:

• Nova droga em investigação
• código da empresa: LNP023

Coorte 1 (ITP): Número de participantes com uma resposta clinicamente significativa

Um participante do estudo com ITP foi considerado um respondente se todos os critérios abaixo fossem atendidos:

1. Contagem de plaquetas de ≥50 k/μl sustentada por pelo menos 2 semanas consecutivas durante a parte principal de 12 semanas
2. Ausência de terapia de resgate ou medicamentos proibidos para tratar o ITP
3. Falta de descontinuação do tratamento

Coorte 2 (CAD): Número de participantes com uma resposta clinicamente significativa

Um participante do estudo com CAD foi considerado um respondente se todos os critérios abaixo fossem atendidos:

1. Aumento do nível de hemoglobina ≥1,5 g/dL acima da linha de base sustentada por pelo menos 2 semanas consecutivas durante a parte principal de 12 semanas de tratamento de 12 semanas
2. Ausência de terapia de resgate ou medicamentos proibidos para tratar o CAD
3. Falta de descontinuação do tratamento

Coorte 1 (ITP): Hora de primeira contagem de plaquetas ≥50 k/μl

A primeira vez que um participante teve uma contagem de plaquetas ≥50 k/μl após a primeira dose de tratamento de estudo. O tempo para a primeira resposta foi avaliado apenas para os respondentes.

Coorte 2 (CAD): Tempo para o primeiro nível de hemoglobina ≥1,5 g/dL acima da linha de base

A primeira vez que um participante teve um nível de hemoglobina ≥1,5 g/dL acima da linha de base após a primeira dose de tratamento do estudo. O tempo para a primeira resposta foi avaliado apenas para os respondentes.

Coorte 1 (ITP): duração do tempo durante o qual a contagem de plaquetas permanece ≥50 k/μl sem o uso da terapia de resgate

A duração da resposta corresponde à duração do tempo durante o qual a contagem de plaquetas de um participante permanece ≥50 k/μl sem o uso da terapia de resgate. A duração da resposta foi considerada cumulativa se houvesse períodos de resposta não contínuos. A duração da resposta foi analisada apenas para respondedores.

Coorte 2 (CAD): duração do tempo durante o qual o nível de hemoglobina permanece ≥1,5 g/dL acima da linha de base sem o uso da terapia de resgate

A duração da resposta corresponde à duração do tempo durante o qual o nível de hemoglobina de um participante permaneceu ≥1,5 g/dL acima da linha de base sem o uso da terapia de resgate. A duração da resposta foi considerada cumulativa se houvesse períodos de resposta não contínuos. A duração da resposta foi analisada apenas para respondedores.

Coorte 1 (ITP): magnitude da contagem de plaquetas aumenta a partir da linha de base

A magnitude do aumento da contagem de plaquetas em comparação com a linha de base foi derivada para cada participante em cada visita e ponto no tempo. A melhor resposta em todas as visitas é apresentada (maior valor).

As seguintes categorias foram utilizadas: contagens absolutas de plaquetas aumentam <50, ≥50 e <100, ≥100 e <150 e ≥150 k/ul.

Esse endpoint é aplicável apenas aos participantes sem terapia de resgate no período de tratamento.

Coorte 2 (CAD): magnitude da hemoglobina aumenta a partir da linha de base

A magnitude do aumento do nível de hemoglobina em comparação com a linha de base foi derivada para cada participante em cada visita e ponto no tempo. A melhor resposta em todas as visitas é apresentada (maior valor).

As seguintes categorias foram utilizadas: Aumento da Hb em relação à linha de base em <1, ≥1 e <1,5, ≥1,5 e <2 e ≥2 g/dL.

Esse endpoint é aplicável apenas aos participantes sem terapia de resgate no período de tratamento.

Coorte 1 (ITP): Necessidade de terapia de resgate durante a Parte A

A terapia de resgate foi definida como qualquer terapia com indicação de ITP que começou no ou após o primeiro dia.

A terapia de resgate, se indicada, poderia ser iniciada a critério do investigador. A partir do dia 1, se a terapia de resgate fosse necessária antes que os critérios de resposta fossem atendidos, o participante foi tratado como não-resposta. Por outro lado, o uso da terapia de resgate depois que o endpoint primário foi atendido, não afetaria o status da resposta em relação a esse ponto de extremidade.

Para a ITP, a terapia de resgate geralmente consistia em corticosteróides, imunoglobulinas intravenosas ou imunoglobulina anti-RHO (D) e pode ter sido indicada em caso de piora da trombocitopenia e/ou sinais ou sintomas de sangramento.

Coorte 2 (CAD): Necessidade de terapia de resgate durante a Parte A

A terapia de resgate foi definida como qualquer terapia com indicação de DAC que começou no ou após o primeiro dia.

A terapia de resgate, se indicada, poderia ser iniciada a critério do investigador. A partir do dia 1, se a terapia de resgate fosse necessária antes que os critérios de resposta fossem atendidos, o participante foi tratado como não-resposta. Por outro lado, o uso da terapia de resgate depois que o endpoint primário foi atendido, não afetaria o status da resposta em relação a esse ponto de extremidade.

Para CAD, a terapia de resgate geralmente consistia em plasmafesese, imunoglobulinas intravenosas (IVIG) e/ou transfusões de glóbulos vermelhos e podem ter sido indicados em caso de agravamento da anemia e/ou hemólise crítica.

Coorte 2 (CAD): Mudança da linha de base na lactato desidrogenase (LDH)

O LDH foi medido em amostras de soro para avaliar o efeito do tratamento com iptacopano nos biomarcadores relevantes da doença.

Coorte 2 (CAD): Mudança da linha de base no total de bilirrubina

A bilirrubina total foi medida em amostras de soro para avaliar o efeito do tratamento com iptacopano nos biomarcadores relevantes da doença.

Coorte 2 (CAD): Mudança da linha de base na contagem de reticulócitos

A contagem de reticulócitos foi medida em amostras de sangue para avaliar o efeito do tratamento com iptacopano nos biomarcadores relevantes de doenças.

Coorte 2 (CAD): Mudança da linha de base em Haptoglobina

A haptoglobina foi medida em amostras de soro ou plasma para avaliar o efeito do tratamento com iptacopano nos biomarcadores relevantes da doença.

Coorte 1 e 2: Número de participantes com AES e SAES durante o período de tratamento na parte A e B

Número de participantes com EAs (quaisquer eventos adversos, independentemente da seriedade) e eventos adversos graves (SAEs), incluindo alterações da linha de base em sinais vitais, eletrocardiogramas e resultados do laboratório qualificados e relatados como EAs.

As notas de EA para caracterizar a gravidade dos EAs foram baseadas nos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0. Para CTCAE v5.0, grau 1 = leve; Grau 2 = moderado; Grau 3 = grave; Grau 4 = faturamento da vida; Grau 5 = morte relacionada ao AE.

O período de tratamento é definido a partir do dia da primeira administração do medicamento do estudo até 7 dias após a última administração do medicamento do estudo.

Coorte 1 e 2: Concentração plasmática máxima observada (CMAX) de iptacopan

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de iptacopano usando métodos não-intervenientes. O CMAX é definido como a concentração máxima (pico) observada após uma dose.

Coorte 1 e 2: Tempo para Máximo

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de iptacopano usando métodos não compartimentais. O TMAX é definido como o tempo para atingir a concentração máxima (pico) observada após uma dose. Os tempos de amostragem reais foram considerados para o cálculo dos parâmetros PK.

Coorte 1 e 2: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável (Auclast) de iptacopan

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de iptacopano usando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para a área sob o cálculo da curva (AUC).

Coorte 1 e 2: Concentração plasmática da calha (Ctrough) de iptacopan

Ctrough é definido quando a concentração atingida imediatamente antes que a próxima dose seja administrada. Todas as concentrações de medicamentos abaixo do limite inferior de quantificação foram tratadas como zero para o cálculo dos parâmetros de PK.