Przeszczep komórek macierzystych od niespokrewnionego dawcy w porównaniu z przeszczepieniem komórek macierzystych od niespokrewnionego dawcy u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ostrą białaczką lub zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA WŁĄCZENIA PACJENTÓW DO REJESTRACJI:
• 6 miesięcy do < 22 lat w momencie rejestracji
• Z rozpoznaniem ALL, AML lub MDS, w przypadku których wskazany jest allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Status całkowitej remisji (CR) nie zostanie potwierdzony w momencie rejestracji. CR zgodnie z definicją w tych sekcjach jest wymagana do kontynuowania rzeczywistego planu leczenia HCT
• Nie otrzymał wcześniejszego allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
• Nie ma odpowiedniego rodzeństwa dawcy dopasowanego antygenem ludzkich leukocytów (HLA) dostępnego do pobrania komórek macierzystych

• Ma uprawnionego haploidentycznie spokrewnionego dawcę rodzinnego na podstawie typowania HLA o rozdzielczości co najmniej pośredniej

  • Pacjenci, którzy mają również uprawnionego dorosłego dawcę MUD 8/8 w oparciu o potwierdzające typowanie HLA w wysokiej rozdzielczości, kwalifikują się do randomizacji do ramienia A lub ramienia B.
  • Pacjenci, którzy nie mają uprawnionego dawcy MUD, kwalifikują się do włączenia do ramienia C
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę
• Wszystkie wymagania instytucjonalne, Food and Drug Administration (FDA) i National Cancer Institute (NCI) dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione

• Wspólna rejestracja w innych badaniach

  • Pacjenci nie zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu, jeśli zostali już włączeni do innych protokołów leczenia wysokiego ryzyka i/lub nawrotu ALL, AML i MDS. Obejmuje to między innymi COG AAML1831, COG AALL1821, EndRAD Trial, a także lokalne próby instytucjonalne. Będziemy zbierać informacje o wszystkich współrejestracjach
  • Pacjenci nie zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu, jeśli otrzymują immunoterapię przed przeszczepem jako sposób na osiągnięcie remisji i przejście do przeszczepu. Obejmuje to terapię limfocytami T chimerowego receptora antygenu (CAR) i inne immunoterapie
• KRYTERIA WŁĄCZENIA PACJENTA DO HCT:
• Indeks Karnofsky'ego lub Lansky Play-Performance Scale >= 60 w ocenie przed przeszczepem. W przypadku pacjentów w wieku >= 16 lat należy stosować skalę Karnofsky'ego, a w przypadku pacjentów w wieku =< 16 lat skalę Lansky'ego (w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii)

• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

  6 miesięcy do < 1 roku: 0,5 mg/dL (mężczyzna); 0,5 mg/dl (kobieta)

  1. do < 2 lat 0,6 mg/dL (mężczyzna); 0,6 mg/dl (kobieta)
  2. do < 6 lat 0,8 mg/dl (mężczyzna); 0,8 mg/dl (kobieta)

  6 do < 10 lat: 1 mg/dL (mężczyzna); 1 mg/dL (Kobieta) 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dL (Mężczyzna); 1,2 mg/dL (Kobieta) 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dL (Mężczyzna); 1,4 mg/dL (Kobieta) >= 16 lat: 1,7 mg/dL (Mężczyzna); 1,4 mg/dl (kobieta)

  • LUB

• Dobowy klirens kreatyniny w moczu >= 60 ml/min/1,73 m^2

  • LUB

• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2. GFR musi być wykonany przy użyciu bezpośredniego pomiaru metodą pobierania próbek krwi jądrowej LUB bezpośredniej metody klirensu małocząsteczkowego (jothalamian lub inna cząsteczka zgodnie ze standardem instytucjonalnym)

  • Uwaga: Oszacowany GFR (eGFR) z poziomu kreatyniny w surowicy, cystatyny C lub inne oszacowania nie są akceptowalne do określenia kwalifikowalności
• Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) aminotransferazy asparaginianowej [AST] lub aminotransferazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) [AlAT] w surowicy <5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie bilirubiny całkowitej < 2,5 mg/dl, chyba że można je przypisać zespołowi Gilberta

• Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub skanie radionuklidowym (MUGA)

  • LUB
• Frakcja wyrzutowa >= 50% w echokardiogramie lub skanie radionuklidowym (MUGA), wybór testu zgodnie z lokalnymi standardami opieki

• Natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1), natężona pojemność życiowa (FVC) i skorygowana zdolność dyfuzji tlenku węgla (DLCO) muszą być >= 50% wartości przewidywanej na podstawie testów czynnościowych płuc (PFT).

  • W przypadku dzieci, które nie są w stanie wykonywać PFT (np. z powodu wieku lub opóźnienia rozwojowego), kryteria są następujące: brak objawów duszności spoczynkowej, wysycenie tlenem (O2) (Sat) > 92% w powietrzu pokojowym mierzone za pomocą pulsoksymetrii, brak na dodatkowym O2 w spoczynku, a nie na dodatkowym O2 w spoczynku.
• ALL wysokiego ryzyka w pierwszej całkowitej remisji (CR1), u których wskazany jest przeszczep. Przykłady obejmują: niepowodzenie indukcji, niepowodzenie leczenia zgodnie z minimalną chorobą resztkową stwierdzoną metodą cytometrii przepływowej > 0,01% po konsolidacji i niekwalifikujące się do AALL1721 lub AALL1721 niedostępne/niechętne do włączenia, hipodiploidia (< 44 chromosomów) z MRD+ > 0,01% po indukcji, trwałe lub nawracające dowody cytogenetyczne lub molekularne choroby podczas terapii wymagające dodatkowej terapii po indukcji w celu osiągnięcia remisji (np. utrzymujący się dodatni wynik testu molekularnego BCR-ABL), ALL z limfocytów T z utrzymującym się MRD > 0,01% po konsolidacji.
• ALL w drugiej całkowitej remisji (CR2), u których wskazany jest przeszczep. Przykłady obejmują: komórki B: wczesny (=< 36 miesięcy od rozpoczęcia terapii) nawrót szpiku kostnego (BM), późny nawrót szpiku kostnego (>= 36 miesięcy) z MRD >= 0,1% według cytometrii przepływowej po pierwszej terapii reindukcyjnej; Limfocyty T lub B: wczesna (< 18 miesięcy) izolowana pozaszpikowa (IEM), późna (>= 18 miesięcy) IEM, blok końcowy 1 MRD >= 0,1%; Dodatni limfocyt T lub chromosom Philadelphia (Ph+): nawrót BM w dowolnym momencie
• ALL w >= trzecia pełna remisja (CR3)
• Pacjenci leczeni chimerycznymi komórkami T receptora antygenu (CART), u których wskazany jest przeszczep. Przykłady obejmują: przeszczep w celu konsolidacji CART, utrata przetrwania CART i/lub aplazja limfocytów B < 6 miesięcy od infuzji lub inne dowody (np. MRD+), że przeszczep jest wskazany w celu zapobiegania nawrotom

• AML w CR1, dla którego wskazany jest przeszczep. Przykłady obejmują osoby uważane za obarczone wysokim ryzykiem nawrotu, jak opisano w AAML1831:

  • FLT3/ITD+ ze stosunkiem alleli > 0,1 bez bZIP CEBPA, NPM1
  • FLT3/ITD+ ze stosunkiem alleli > 0,1 z równoczesnym bZIP CEBPA lub NPM1 i z dowodem resztkowej AML (MRD >= 0,05%) na koniec indukcji
  • Obecność fenotypu RAM lub niekorzystnych markerów prognostycznych (innych niż FLT3/ITD) według cytogenetyki, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), wyników sekwencjonowania nowej generacji (NGS), niezależnie od korzystnych markerów genetycznych, statusu MRD lub statusu mutacji FLT3/ITD
  • AML bez korzystnych lub niekorzystnych cech cytogenetycznych lub molekularnych, ale z objawami resztkowej AML (MRD >= 0,05%) na końcu indukcji
  • Obecność mutacji aktywującej FLT3 niezwiązanej z ITD i dodatni MRD (>= 0,05%) na końcu Indukcji 1, niezależnie od obecności korzystnych markerów genetycznych.
• AML w >= CR2
• MDS z < 5% blastów na podstawie morfologii i cytometrii przepływowej (jeśli są dostępne) w ocenie szpiku kostnego przed przeszczepem
• Całkowitą remisję (CR) definiuje się jako < 5% blastów na podstawie morfologii i cytometrii przepływowej (jeśli jest dostępna) w ocenie szpiku kostnego przed przeszczepem z minimalną utrzymującą się bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) wynoszącą 300 komórek/mikrolitr przez 1 tydzień lub ANC > 500 komórki/mikrolitr. Będziemy gromadzić dane ze wszystkich przeprowadzonych podejść do oceny MRD, w tym NGS i reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• KRYTERIA KWALIFIKACJI DAWCY:
• Dopasowani dawcy niespokrewnieni:

Kandydatów na dawców niespokrewnionych należy dopasować w wysokiej rozdzielczości przy co najmniej 8/8 allelach (HLA-A, -B, -C, -DRB1). Niedopasowania HLA jednego antygenu są niedozwolone. Dopasowanie HLA dodatkowych alleli jest zalecane zgodnie z wytycznymi National Marrow Donor Program (NMDP),110 ale zależy to od uznania lokalnych ośrodków

• Haploidentyczni dopasowani członkowie rodziny:

  • Minimalny poziom dopasowania w pełni haploidentyczny (co najmniej 5/10; allele HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). Przy wyborze dawcy haploidentycznego należy wziąć pod uwagę następujące kwestie (w przypadkowej kolejności):

    • Brak lub niski poziom przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA)

      • Średnia intensywność fluorescencji (MFI) dowolnego przeciwciała anty-donorowego HLA w teście immunologicznym fazy stałej powinna wynosić < 2000. Dawcy z wyższymi poziomami nie kwalifikują się.

        • Jeśli stosuje się test przesiewowy przeciwko połączonym antygenom HLA, po pozytywnych wynikach należy wykonać test swoistości przy użyciu testu pojedynczego antygenu. MFI musi wynosić < 2000, chyba że laboratorium zwalidowało wyższe wartości progowe dla reaktywności dla antygenów HLA (takich jak HLA-C, -DQ i -DP), które mogą być zwiększone w stężeniach w testach z pojedynczym antygenem. Przeciwciała dawcy przeciw biorcy mają nieznane znaczenie kliniczne i nie muszą być wysyłane ani zgłaszane.
        • Skonsultuj się z kierownikiem badań w celu uzyskania informacji na temat znaczenia klinicznego każdego przeciwciała anty-dawcy HLA będącego biorcą.
        • Jeśli ośrodki nie są w stanie wykonać tego typu badań, prosimy o kontakt z Kierownikiem Studiów w celu uzgodnienia przeprowadzenia badań.
    • Jeśli wykonuje się test immunoglobulin zabójczych (KIR): status KIR na podstawie niedopasowania, kryteria KIR-B lub zawartość KIR można zastosować zgodnie z wytycznymi instytucji.

    • Zgodność z ABO (w kolejności priorytetu):

      • Kompatybilna lub niewielka niezgodność ABO
      • Poważna niezgodność z ABO

    • Status serologiczny CMV:

      • W przypadku biorcy seronegatywnego w kierunku CMV: priorytetem jest wykorzystanie dawcy seronegatywnego w kierunku CMV, jeśli to możliwe
      • Dla seropozytywnego biorcy CMV: priorytetem jest wykorzystanie dawcy CMV seropozytywnego, jeśli to możliwe
    • Wiek: zaleca się młodszych dawców, w tym rodzeństwo/przyrodnie rodzeństwo i krewnych drugiego stopnia (ciotki, wujków, kuzynów), nawet jeśli < 18 lat
• Rozmiar i dostęp naczyniowy odpowiednie dla standardu ośrodka do pobrania komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC), jeśli to konieczne
• Haploidentyczni dopasowani członkowie rodziny: przebadani przez centralne ekrany zdrowotne i uznani za kwalifikujących się
• Dawcy niespokrewnieni: spełniają kryteria kwalifikowalności określone przez NMDP lub inne rejestry dawców niepowiązanych. Jeśli dawca nie spełnia kryteriów kwalifikujących do rejestru, ale akceptowalne zrzeczenie się uprawnień zostało wypełnione i podpisane zgodnie z wytycznymi rejestru, dawca zostanie uznany za kwalifikującego się do tego badania
• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) ujemny
• Dawcy MUD i dawcy haplo cyklofosfamidu po przeszczepie powinni zostać poproszeni o dostarczenie BM. Jeśli dawcy odmówią, a inni dawcy nie będą dostępni, PBSC jest dozwolone. Dawcy haplo zubożony w TCR-alpha beta / CD19 muszą wyrazić zgodę na oddanie PBSC

• Musi wyrazić świadomą zgodę:

  • Haploidentyczni dopasowani członkowie rodziny: zgoda dawcy opieki standardowej instytucji i zgoda dawcy specyficzna dla protokołu na badania opcjonalne
  • Dawcy niespokrewnieni: standardowa zgoda dawcy niespokrewnionego NMDP
• Nie jest w ciąży

Kryteria wyłączenia:

• KRYTERIA WYKLUCZENIA PACJENTA DO REKRUTACJI:
• Pacjenci z zaburzeniami genetycznymi (ogólnie zespoły niewydolności szpiku) podatni na wtórną AML/ALL ze znanymi złymi rokowaniami z powodu wrażliwości na terapię alkilatorem i/lub TBI nie kwalifikują się (niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, dyskeratoza wrodzona itp.). Pacjenci z zespołem Downa z powodu zwiększonej toksyczności przy intensywnych schematach kondycjonowania.
• Pacjenci z wyraźnym przeciwwskazaniem do mieloablacyjnego HCT w momencie włączenia do badania
• Kobiety w ciąży nie kwalifikują się, ponieważ wiele leków stosowanych w tym protokole może być szkodliwych dla nienarodzonych dzieci i niemowląt
• Aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym, które nie wyraziły zgody na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie udziału w badaniu
• KRYTERIA WYKLUCZENIA PACJENTA DO PRZEJŚCIA DO HCT:
• Pacjenci z niekontrolowanymi infekcjami grzybiczymi, bakteryjnymi, wirusowymi lub pasożytniczymi są wykluczeni. Pacjenci z chorobą grzybiczą w wywiadzie podczas chemioterapii mogą przystąpić do leczenia, jeśli uzyskają znaczącą odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze bez lub z minimalnymi objawami choroby w ocenie tomografii komputerowej (CT)

• Pacjenci z czynną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub jakąkolwiek inną aktywną chorobą pozaszpikową w momencie rozpoczęcia schematu kondycjonującego nie są dopuszczani.

  • Uwaga: Kwalifikują się osoby z wcześniejszą historią choroby OUN lub chorobą pozaszpikową, ale bez aktywnej choroby w czasie leczenia przed przeszczepem
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się, ponieważ wiele leków stosowanych w tym protokole może być szkodliwych dla nienarodzonych dzieci i niemowląt