Inibidor seletivo da exportação nuclear, Selinexor (KPT-330) em combinação com paclitaxel e carboplatina em pacientes com câncer avançado de ovário ou endométrio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado patologicamente de MSKCC de um dos seguintes tipos de tumor:

Câncer de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário, Carcinossarcoma de ovário, Câncer de endométrio, Carcinossarcoma de endométrio

• Todos os pacientes com câncer de ovário, trompas de falópio ou peritoneal primário e carcinossarcoma ovariano devem ter doença recorrente e apenas uma linha anterior de quimioterapia que deve ter sido quimioterapia à base de platina para o tratamento da doença primária. Este tratamento inicial à base de platina pode ter incluído terapia intraperitoneal, consolidação/manutenção e/ou agentes biológicos/direcionados (por exemplo, bevacizumabe, inibidor de PARP) como parte do tratamento de primeira linha.
• Pacientes com câncer endometrial ou carcinossarcoma endometrial podem ser virgens de quimioterapia OU tiveram uma linha anterior de quimioterapia que deve ter sido um regime de quimioterapia à base de platina no cenário adjuvante ou avançado/recorrente. O tratamento inicial à base de platina pode ter incluído consolidação/manutenção e/ou agentes biológicos/direcionados como parte do tratamento de primeira linha. Os pacientes que entram no estudo sem tratamento quimioterápico DEVEM ter estágio IVB ou doença recorrente E ter doença que não é passível de intenção curativa.
• Os pacientes devem ter doença mensurável (RECIST 1.1). Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ser maior ou igual a 10 mm quando medida por TC, RM ou aferição do paquímetro por exame clínico; ou maior ou igual a 20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ser maiores ou iguais a 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM.
• Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.
• Ter pelo menos 18 anos de idade.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Ter medula óssea, funções renais, hepáticas e neurológicas adequadas, conforme definido a seguir:

Função da medula óssea:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL

Função renal:

• Creatinina ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (cálculo de Cockcroft-Gault)

Função hepática:

• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
• AST e ALT ≤ 3 x LSN (menor ou igual a 5 x limite superior do normal para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer) (LSN = limite superior institucional/laboratorial do normal; LLN = limite inferior institucional/laboratorial do normal)
• Função neurológica: Neuropatia (sensorial e motora) menor ou igual ao Grau 1.
• Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos de cirurgia recente, radioterapia, quimioterapia ou terapia biológica/direcionada à linha de base ou CTCAE menor ou igual a Grau 1 (excluindo alopecia ou outros EAs não clinicamente significativos).
• Qualquer terapia hormonal dirigida ao tumor maligno deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, terapia biológica/direcionada e terapia imunológica, deve ser descontinuada pelo menos 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Quaisquer agentes de investigação devem ser descontinuados pelo menos 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer radioterapia anterior deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte (por exemplo, laparotomia, laparoscopia, toracotomia, toracoscopia assistida por vídeo) antes do início do tratamento do estudo.
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de engolir comprimidos orais.
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção. Indivíduos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, mesmo se contraceptivos orais também forem usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos.

Critério de exclusão:

• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Paciente que já fez tratamento anterior com selinexor.
• Pacientes com história ou evidência no exame físico de doença do SNC, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas, qualquer metástase cerebral e/ou doença epidural ou história de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral) nos seis meses anteriores à primeira data de tratamento do estudo.
• Pacientes que necessitam de gastrostomia de drenagem (por exemplo, tubo de drenagem PEG) e/ou hidratação parenteral e/ou nutrição.

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa. Isso inclui:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica maior ou igual a 160 mm Hg ou diastólica maior ou igual a 100 mm Hg, apesar dos medicamentos anti-hipertensivos.
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira data do tratamento do estudo.
  • New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
  • História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação. Isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada.
  • Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms. Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, dois ECGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for menor ou igual a 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade nesse aspecto.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Infecção ativa não controlada exigindo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira data do tratamento do estudo.
• Pacientes com degeneração macular, glaucoma não controlado ou acuidade visual marcadamente diminuída