Inibitore selettivo dell'esportazione nucleare, Selinexor (KPT-330) in combinazione con paclitaxel e carboplatino in pazienti con tumori ovarici o endometriali avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di MSKCC di uno dei seguenti tipi di tumore:

Cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, carcinosarcoma ovarico, cancro dell'endometrio, carcinosarcoma dell'endometrio

• Tutte le pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario e carcinosarcoma ovarico devono avere una malattia ricorrente e solo una precedente linea di chemioterapia che deve essere stata chemioterapia a base di platino per la gestione della malattia primaria. Questo trattamento iniziale a base di platino può aver incluso terapia intraperitoneale, consolidamento/mantenimento e/o agenti biologici/mirati (ad es. bevacizumab, inibitore di PARP) come parte del trattamento di prima linea.
• Le pazienti con carcinoma dell'endometrio o carcinosarcoma dell'endometrio possono essere naive alla chemioterapia OPPURE hanno avuto una precedente linea di chemioterapia che doveva essere un regime chemioterapico a base di platino in modalità adiuvante o avanzata/ricorrente. Il trattamento iniziale a base di platino può aver incluso agenti di consolidamento/mantenimento e/o biologici/mirati come parte del trattamento di prima linea. I pazienti che accedono allo studio chemioterapico naive DEVONO avere lo stadio IVB o una malattia ricorrente E avere una malattia che non è suscettibile di intento curativo.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (RECIST 1.1). La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm se misurata mediante TC, RM o misurazione con calibro mediante esame clinico; o maggiore o uguale a 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.
• I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.
• Avere almeno 18 anni di età.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.
• Avere adeguate funzioni midollari, renali, epatiche e neurologiche come definito da quanto segue:

Funzione del midollo osseo:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL

Funzione renale:

• Creatinina ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolo di Cockcroft-Gault)

Funzione epatica:

• Bilirubina ≤ 1,5 x ULN
• AST e ALT ≤ 3 x ULN (inferiore o uguale a 5 x limite superiore della norma per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro) (ULN = limite superiore della norma istituzionale/laboratorio; LLN = limite inferiore della norma istituzionale/laboratorio)
• Funzione neurologica: neuropatia (sensoriale e motoria) inferiore o uguale al grado 1.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della recente chirurgia, radioterapia, chemioterapia o terapia biologica/mirata al basale o CTCAE inferiore o uguale al grado 1 (esclusa l'alopecia o altri eventi avversi non clinicamente significativi).
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica/mirata e la terapia immunologica, deve essere interrotta almeno 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Eventuali agenti sperimentali devono essere sospesi almeno 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi precedente radioterapia deve essere interrotta almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore (ad esempio, laparotomia, laparoscopia, toracotomia, toracoscopia videoassistita) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di deglutire compresse orali.
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma efficace di contraccezione. I soggetti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi.

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o allattamento.
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con selinexor.
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate, eventuali metastasi cerebrali e/o malattia epidurale o storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus) entro sei mesi prima del primo appuntamento del trattamento di studio.
• Pazienti che richiedono gastrostomia di drenaggio (ad es. tubo PEG di drenaggio) e/o idratazione e/o nutrizione parenterale.

• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa. Ciò comprende:

  • Ipertensione non controllata, definita come sistolica maggiore o uguale a 160 mm Hg o diastolica maggiore o uguale a 100 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi.
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima data del trattamento in studio.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci. Ciò non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
  • Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms. Nota: se il QTcF iniziale risulta essere >500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è inferiore o uguale a 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima data del trattamento in studio.
• Pazienti con degenerazione maculare, glaucoma non controllato o acuità visiva marcatamente ridotta