Selektiver Inhibitor des Kernexports, Selinexor (KPT-330) in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Eierstock- oder Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine MSKCC-pathologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Tumorarten haben:

Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs, Eierstock-Karzinosarkom, Endometrium-Krebs, Endometrium-Karzinosarkom

• Alle Patienten mit Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs und Ovarialkarzinomsarkom müssen eine rezidivierende Erkrankung haben und nur eine vorherige Chemotherapielinie, die eine platinbasierte Chemotherapie zur Behandlung der Primärerkrankung gewesen sein muss. Diese anfängliche platinbasierte Behandlung kann eine intraperitoneale Therapie, Konsolidierung/Erhaltung und/oder biologische/zielgerichtete Wirkstoffe (z. B. Bevacizumab, PARP-Inhibitor) als Teil der Erstlinienbehandlung umfasst haben.
• Patientinnen mit Endometriumkarzinom oder Endometriumkarzinomsarkom können entweder Chemotherapie-naiv sein ODER eine vorherige Chemotherapie erhalten haben, die eine platinbasierte Chemotherapie im adjuvanten oder fortgeschrittenen/rezidivierenden Setting gewesen sein muss. Die anfängliche platinbasierte Behandlung kann Konsolidierung/Erhaltung und/oder biologische/zielgerichtete Wirkstoffe als Teil der Erstlinienbehandlung enthalten haben. Patienten, die ohne Chemotherapie in die Studie aufgenommen werden, MÜSSEN das Stadium IVB oder eine rezidivierende Erkrankung haben UND eine Krankheit haben, die einer kurativen Absicht nicht zugänglich ist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (RECIST 1.1). Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss größer oder gleich 10 mm sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder größer als oder gleich 20 mm, gemessen durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs. Lymphknoten müssen größer oder gleich 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.
• Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
• Mindestens 18 Jahre alt sein.
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben.
• Angemessene Knochenmark-, Nieren-, Leber- und neurologische Funktionen haben, wie im Folgenden definiert:

Funktion des Knochenmarks:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl

Nierenfunktion:

• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Berechnung)

Leberfunktion:

• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST und ALT ≤ 3 x ULN (weniger als oder gleich 5 x Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (ULN = institutionelle/Laborobergrenze des Normalwerts; LLN = institutionelle/Laboruntergrenze des Normalwerts)
• Neurologische Funktion: Neuropathie (sensorisch und motorisch) kleiner oder gleich Grad 1.
• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder biologischen/zielgerichteten Therapie bis zum Ausgangswert oder CTCAE von weniger als oder gleich Grad 1 erholt haben (ausgenommen Alopezie oder andere nicht klinisch signifikante UEs).
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Jede andere frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie, biologische/zielgerichtete Therapie und immunologische Therapie, muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Alle Prüfsubstanzen müssen mindestens 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Jede vorherige Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen werden.
• Seit einem größeren chirurgischen Eingriff (z. B. Laparotomie, Laparoskopie, Thorakotomie, videoassistierte Thorakoskopie) müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen vergangen sein.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, orale Tabletten zu schlucken.
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung unterzeichnet haben, die die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen erlaubt.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben und eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren. Sexuell aktive Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) zu verwenden, auch wenn auch orale Kontrazeptiva verwendet werden. Alle gebärfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten, die zuvor mit Selinexor behandelt wurden.
• Patienten mit Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, einschließlich primärem Hirntumor, unkontrollierten Anfällen, Hirnmetastasen und/oder epiduraler Erkrankung oder Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA, Schlaganfall) innerhalb von sechs Monaten vor dem ersten Termin der Studienbehandlung.
• Patienten, die eine Drainage-Gastrostomie (z. B. Drainage-PEG-Sonde) und/oder parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen.

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung. Das beinhaltet:

  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch größer oder gleich 160 mm Hg oder diastolisch größer als oder gleich 100 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente.
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Datum der Studienbehandlung.
  • dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher.
  • Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmien (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern. Dies schließt asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter Kammerfrequenz nicht ein.
  • Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms. Hinweis: Wenn das anfängliche QTcF >500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF kleiner oder gleich 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte
• Unkontrollierte aktive Infektion, die innerhalb einer Woche vor dem ersten Datum der Studienbehandlung parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
• Patienten mit Makuladegeneration, unkontrolliertem Glaukom oder deutlich verminderter Sehschärfe