Avaliação da eficácia e segurança do IBI308 em pacientes com linfoma extranodal de células NK/T (ORIENT-4)

Critério de inclusão:

Critério de inclusão

1. ENKL-NT confirmado histologicamente.
2. ENKTL-NT recidivante ou refratário. Ser recidivante é definido como a presença de novas lesões no local primário ou em outros locais após atingir a RC; ser refratário é definido como qualquer um dos seguintes: PD após 2 ciclos de tratamento, PR não alcançado após 4 ciclos de tratamento ou CR não alcançado após 6 ciclos de tratamento. Pacientes que não respondem ou pacientes com doença recidivante ou DP após transplante autólogo de células-tronco podem se inscrever.
3. Deve ter sido tratado com regime à base de asparaginase (a radioterapia deve ser realizada para a doença em estágio I/II).
4. Eixo longo de uma lesão > 15 mm ou captação de 18FDG-PET por lesão.
5. Pontuações de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0-2.
6. Assinou o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e foi capaz de cumprir as consultas de acompanhamento agendadas e os procedimentos relacionados exigidos no protocolo.
7. Entre as idades de ≥18 a ≤70 anos.
8. Expectativa de vida≥ 12 semanas.
9. Os pacientes (pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino cujos parceiros estão em idade reprodutiva) devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do estudo e dentro de 90 dias desde a última dose do tratamento.
10. Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo: Contagem de células sanguíneas totais: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L, contagem de plaquetas (PLTs) ≥ 50×10^9/L, hemoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/L; fator estimulante de colônia de granulócitos, PLT ou transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) não foi realizada nos 7 dias anteriores ao teste. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5× LSN. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN. Função tireoidiana: hormônio estimulante da tireoide (TSH) normal no início do estudo, ou TSH anormal no início do estudo com tiodotronina (T3)/tiodotronina (T4) normal e sem sintomas.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com leucemia agressiva de células NK.
2. Pacientes com linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC).
3. Pacientes com síndrome hemofagocítica grave no diagnóstico inicial de ENKTL-NT.
4. Pacientes com invasão de grandes vasos pulmonares.
5. Exposição anterior a qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
6. Inscrito em outro estudo clínico intervencionista, a menos que apenas envolvido em um estudo observacional (não intervencional) ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencional.
7. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
8. A última dose de radiação ou terapia antitumoral (quimioterapia, terapia direcionada ou embolização do tumor) ocorreu dentro de 3 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo; a última dose de tratamento com nitrosourea ou mitomicina C foi dentro de 6 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
9. Receberam imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, excluindo glicocorticóides locais administrados por via nasal, inalatória ou outras vias tópicas, ou glicocorticóides sistêmicos de doses fisiológicas (não mais que 10 mg/dia de prednisona ou equivalentes).
10. Recebeu qualquer vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou está programada para receber vacina viva atenuada durante o período do estudo.
11. Recebeu cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas.
12. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (ver Apêndice 6) ou histórico médico anterior dessas doenças dentro de 2 anos (pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não requerem tratamento sistêmico, hipotireoidismo que requer apenas substituição da tireoide ou tipo I diabetes que requer apenas insulina pode se inscrever).
13. História conhecida de doenças de imunodeficiência primária.
14. Tuberculose pulmonar ativa conhecida.
15. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hem atopoiéticas.
16. Conhecido por ser alérgico a qualquer ingrediente de anticorpos monoclonais.

17. Doenças concomitantes não controladas, incluindo, entre outras:

    Pacientes infectados pelo HIV (anticorpo anti-HIV positivo). Infecções graves ativas ou mal controladas. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe III-IV) ou arritmia sintomática ou mal controlada.

    Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) apesar do tratamento padrão.

    Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais ocorreram dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório.

    Eventos hemorrágicos com risco de vida ou hemorragia gastrointestinal/varicosa de grau 3-4 que requerem transfusão de sangue, endoscopia ou tratamento cirúrgico dentro de 3 meses antes da inscrição.

    Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outros eventos tromboembólicos graves dentro de 3 meses antes da inscrição (porta implantável ou trombose relacionada a cateter ou trombose venosa superficial não são considerados tromboembolismos graves).

    Distúrbios metabólicos descontrolados, órgãos não malignos ou doenças sistêmicas, ou doenças secundárias relacionadas ao câncer que podem levar a maiores riscos médicos e/ou incertezas na avaliação da sobrevida.

    Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose com Child-Pugh grau B ou C.

    Obstrução intestinal ou histórico das seguintes doenças: doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crônica), doença de Crohn e colite ulcerativa.

    Doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou anormalidades laboratoriais que podem levar às seguintes consequências: aumento dos riscos relacionados a medicamentos em investigação ou interferência na interpretação dos resultados do estudo e considerados inelegíveis para participar do estudo pelos investigadores.

18. Hepatite B ativa aguda ou crônica conhecida (portadores HBV crônicos ou pacientes HBsAg-positivos inativos podem se inscrever se o DNA do HBV < 1 × 10^3 cópias/mL) ou hepatite C ativa aguda ou crônica (pacientes com anticorpo HCV negativo podem se inscrever; O teste de RNA do HCV é necessário para pacientes com anticorpo HCV positivo, aqueles com teste negativo podem se inscrever).
19. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula sem tratamento radical nos 6 meses anteriores à inscrição.
20. Doença pulmonar intersticial conhecida.
21. Terceiro espaçamento clinicamente incontrolável, como derrame pleural e ascite que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos antes da inscrição.

22. História de outros tumores malignos primários, excluindo:

    História de tratamento radical para tumores malignos sem evidência de recorrência do tumor por mais de 5 anos antes da inscrição e com risco muito baixo de recorrência.

    Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem sinais de recorrência da doença.

    Carcinoma in situ adequadamente tratado sem sinais de recidiva da doença.

23. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.