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Estudo de Fase 2 da Terapia Alisertib para Tumores Rabdóides (SJATRT)

9 de fevereiro de 2024 atualizado por: St. Jude Children's Research Hospital

Estudo de Fase 2 de Alisertib como agente único em tumores rabdóides atípicos teratóides (AT/RT) e tumores rabdóides malignos extra-SNC recorrentes ou progressivos do sistema nervoso central (SNC) e em terapia combinada em AT/RT recém-diagnosticados

Este estudo incorpora alisertib, o inibidor de pequena molécula da atividade Aurora A, no tratamento de pacientes com menos de 22 anos de idade. Pacientes com AT/RT ou MRT recorrente ou refratária receberão alisertibe como agente único. Pacientes com diagnóstico recente de AT/RT receberão alisertibe como parte da quimioterapia adaptada à idade e ao risco. A radioterapia será administrada a crianças com idade igual ou superior a 12 meses. Pacientes com AT/RT e MRT extra-SNC concomitante são elegíveis.

O alisertib será administrado como agente único nos dias 1-7 de cada ciclo de 21 dias em todos os pacientes recorrentes inscritos no estrato A. Para os pacientes nos estratos recém-diagnosticados (B, C ou D), o alisertib será administrado em sequência com quimioterapia e radioterapia.

Este estudo tem 3 estratos primários: (A) crianças com AT/RT recorrente/progressiva ou MRT extra-SNC, (B) crianças < 36 meses com diagnóstico recente de AT/RT, (C) crianças > 36 meses com recém-diagnosticado diagnóstico de AT/RT. Crianças com MRT concomitante serão tratadas de acordo com esquemas de estratificação de risco e idade delineados para os estratos B e C e terão tratamento adicional para controle local. Crianças com AT/RT síncrona serão tratadas com terapia apropriada para idade e SNC, e também receberão cirurgia e/ou radioterapia para controle local do tumor não SNC.

OBJETIVOS PRIMÁRIOS

  • Estimar a taxa de resposta objetiva sustentada e a estabilização da doença em pacientes pediátricos com AT/RT recorrente ou progressiva (tumor rabdóide teratóide atípico no SNC) (estrato A1) tratados com alisertib e determinar se a resposta é suficiente para merecer a continuação da investigação de alisertib nesta população.
  • Estimar a taxa de resposta objetiva sustentada e a estabilização da doença em pacientes pediátricos com MRT extra-SNC recorrente ou progressivo (tumor rabdóide maligno fora do SNC) (estrato A2) tratados com alisertib e determinar se a resposta é suficiente para merecer a investigação continuada de alisertib nesta população.
  • Estimar a taxa de PFS em 3 anos de pacientes com AT/RT recém-diagnosticados com menos de 36 meses de idade no momento do diagnóstico sem doença metastática (estrato B1) tratados com alisertibe em sequência com quimioterapia de indução e consolidação e radioterapia (dependendo da idade) e para determinar se as taxas são suficientes para merecer investigação continuada de alisertib nesta população.
  • Estimar a taxa de PFS em 1 ano de pacientes com AT/RT recém-diagnosticados com menos de 36 meses de idade no momento do diagnóstico, com doença metastática (estrato B2) tratados com alisertibe em sequência com quimioterapia de indução e consolidação e determinar se as taxas são suficientes para merecer investigação continuada de alisertib nesta população.
  • Estimar a taxa de PFS em 3 anos de pacientes com AT/RT recém-diagnosticados com 3 anos de idade ou mais no diagnóstico sem doença metastática e ressecção total bruta ou ressecção quase total (estrato C1) tratados com alisertibe em sequência com radioterapia e quimioterapia de consolidação e para determinar se as taxas são suficientes para merecer investigação continuada de alisertib nesta população.
  • Estimar a taxa de PFS em 1 ano de pacientes com AT/RT recém-diagnosticados com 3 anos de idade ou mais no diagnóstico de doença metastática ou residual (estrato C2) tratados com alisertibe em sequência com radioterapia e quimioterapia de consolidação e determinar se as taxas são suficientes para merecer investigação continuada de alisertib nesta população.
  • Caracterizar a farmacocinética e a farmacodinâmica do alisertibe em pacientes pediátricos e relacionar a disposição do medicamento com a toxicidade.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

  • Estimar a duração da resposta objetiva e PFS em pacientes com AT/RT e MRT recorrente/progressiva (estratos A1 e A2).
  • Estimar as distribuições de PFS e OS em pacientes com diagnóstico recente de AT/RT (estratos B1, B2, B3, C1 e C2).
  • Descrever as toxicidades experimentadas pelos pacientes tratados neste estudo, especificamente quaisquer toxicidades de alisertibe quando administrado como agente único ou em combinação com outra terapia em vários cursos e toxicidades relacionadas à radioterapia de prótons ou fótons.
  • Descrever os padrões de falha local e distante em pacientes recém-diagnosticados (estratos B1, B2, B3, C1 e C2). O controle local relativo à terapia de radiação no local primário, com critérios para falha interna, marginal ou distante também será relatado descritivamente.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Propomos um estudo com 3 estratos de tratamento primário de acordo com tratamento prévio do participante, idade e presença de doença extra-SNC, com substratos para presença de doença focal ou metastática:

* ESTADO A - DOENÇA RECORRENTE OU PROGRESSIVA: Pacientes < 22 anos de idade no momento do diagnóstico com MRT recorrente ou progressiva (no SNC e/ou extra-SNC) e doença mensurável conforme definido no protocolo.

  • Estrato A1: pacientes com AT/RT (CNS MRT).
  • Estrato A2: pacientes com MRT extra-SNC (pacientes com progressão concomitante de AT/RT e MRT são elegíveis para terapia, mas seus dados serão analisados ​​separadamente).
  • Estrato A3: pacientes com AT/RT síncrona e MRT extra-SNC

O estrato A está fechado para acumulação

* ESTRATO B - DOENÇA RECÉM DIAGNOSTICADA EM CRIANÇAS PEQUENAS < 36 MESES: Pacientes < 36 meses de idade no momento do diagnóstico de CNS-AT/RT, sem terapia prévia:

  • Estrato B1: Pacientes sem doença metastática (M0).
  • Estrato B2: Pacientes com doença metastática (M+) independentemente do grau de ressecção.
  • Estrato B3: Pacientes para os quais o LCR por punção lombar não foi obtido por razões clínicas e não têm outras evidências de doença metastática (MX).

O estrato B está fechado para acumulação

* ESTRATO C - DOENÇA RECÉM DIAGNOSTICADA EM CRIANÇAS > 3 ANOS: Pacientes > 3 anos (36 meses) de idade ao diagnóstico de AT/RT, sem terapia prévia:

  • Estrato C1: Pacientes com ressecção total bruta (GTR) ou quase total (NTR) definida como <1,5 cm2 de tumor residual e sem doença metastática.
  • Estrato C2: Pacientes com doença metastática (M+) e/ou tumor residual volumoso >1,5 cm^2.

ESTRATO D - AT/RT EXTRANEURAL SÍNCRONA e MRT EXTRA-SNC: O tratamento será baseado na extensão da doença do SNC e extra-SNC. A terapia dirigida ao SNC será administrada de acordo com os estratos B1, B2, C1 ou C2 de acordo com a idade e estado metastático. Além disso, os pacientes podem receber irradiação de acordo com o melhor manejo clínico para controle local da doença extra-SNC.

  • Estrato D1: Pacientes < 36 meses no momento do diagnóstico com AT/RT síncrona e MRT extra-SNC e sem doença metastática do SNC (M0).
  • Estrato D2: Pacientes < 36 meses no momento do diagnóstico com AT/RT síncrona e MRT extra-SNC e doença metastática do SNC (M+).
  • Estrato D3: Pacientes < 36 meses no momento do diagnóstico com AT/RT síncrona e MRT extra-SNC para os quais LCR por punção lombar não foi obtido por razões clínicas e sem outras evidências de doença metastática (MX)
  • Estrato D4: Pacientes ≥ 36 meses no momento do diagnóstico com MRT extra-SNC síncrona com ou sem doença metastática do SNC, independentemente do grau de ressecção do tumor.

Os estratos D1, D2 e ​​D3 estão fechados para acumulação

Os pais biológicos dos participantes com ATRT/MRT podem consentir e fornecer uma amostra de sangue genômico para extração e análise de DNA.

VISÃO GERAL DO PLANO DE TRATAMENTO: Pacientes com doença recorrente (Estrato A) receberão alisertibe como agente único nos dias 1-7 de 21 dias. Pacientes recém-diagnosticados (estratos B, C e D) receberão alisertib em sequência com quimioterapia e radioterapia. Os pacientes nos substratos B1 e D1 receberão RT focal assim que tiverem > 12 meses de idade. Pacientes nos substratos B2 e D2, com doença disseminada, não receberão radioterapia (RT) do SNC. Os pacientes nos substratos C1/C2/D4 receberão irradiação cranioespinhal (CSI) com risco estratificado e reforço para o local do tumor primário, seguido de quimioterapia adjuvante. Os pacientes nos substratos B3 e D3 receberão terapia semelhante aos substratos B2 e D2 e ​​serão considerados para radioterapia local, dependendo da idade, resposta à terapia e subsequente estadiamento metastático. Aqueles pacientes com SNC e MRT extra-SNC simultâneos podem ser submetidos à irradiação do MRT extra-SNC de acordo com o melhor manejo clínico, além da terapia dirigida ao SNC. Alisertib será administrado apenas a pacientes elegíveis sob a supervisão do investigador ou subinvestigador(es) identificado(s).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

125

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
        • Lucille Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92123
        • Rady Children's Hospital
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Florida
      • Orlando, Florida, Estados Unidos, 32806
        • UF Cancer Center at Orlando Health
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55102
        • Children's Hospital and Clinics of Minnesota
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • St. Jude Children'S Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

Não mais velho que 21 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO para Pacientes em Todos os Estratos, EXCETO Estrato P

  • Os pacientes devem ter < 22 anos de idade no momento do diagnóstico (por exemplo, elegíveis até o 22º aniversário).
  • Diagnóstico histológico de AT/RT ou MRT documentado pelo patologista institucional com perda de expressão de INI1 ou BRG1 em células tumorais confirmada por imuno-histoquímica ou por confirmação molecular de perda/mutação bialélica SMARCB1/SMARCA4 tumor-específica se a imuno-histoquímica de INI1/BRG1 não for acessível. Para participantes do Estrato A, a confirmação histológica do diagnóstico de AT/RT ou MRT pode ser a partir do diagnóstico original ou no momento da recorrência/progressão.
  • Os pacientes devem apresentar função orgânica adequada (medula óssea, renal, hepática), conforme definido no protocolo.
  • Pacientes do sexo feminino com pelo menos 10 anos de idade ou pós-menarca devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição.
  • Os pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceitável, que inclui abstinência durante o tratamento do estudo e 12 meses após a última dose de alisertib.

Critérios de inclusão para participantes do estrato A:

  • Pacientes com AT/RT/MRT recorrente ou progressiva (no SNC e/ou extra-SNC) com doença mensurável radiograficamente definida por pelo menos 1 lesão que pode ser medida em 2 dimensões ou com células tumorais presentes no LCR coletadas em 2 semanas antes da inscrição.
  • Performance status definido por Karnofsky ou Lansky > 60 (exceto para pacientes com síndrome da fossa posterior). Use Karnofsky para pacientes > 16 anos e Lansky para pacientes < 16 anos. Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

  • O paciente se recuperou totalmente dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia antes de entrar neste estudo:

    • Quimioterapia mielossupressora: O paciente não recebeu quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inscrição neste estudo (4 e 6 semanas se temozolomida e nitrosourea anteriores, respectivamente).
    • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim.
    • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tiveram eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período antes da inscrição deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
    • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal (ver Apêndice I).
    • Radioterapia: pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde qualquer irradiação, a menos que a progressão mensurável da doença ocorra em um local separado da área irradiada e o paciente tenha se recuperado de toxicidades associadas à radioterapia.
  • Pacientes com AT/RT e MRT síncronos/metácrônicos progressivos serão elegíveis para o estrato A3.
  • Os pacientes podem não ter recebido alisertibe anteriormente.
  • Expectativa de vida > 8 semanas.
  • Déficits neurológicos estáveis ​​em uma dose estável de corticosteróides (se aplicável) por pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo.

Critérios de Inclusão para Participantes dos Estratos B ou C:

  • Pacientes com diagnóstico recente de AT/RT.
  • Performance status definido por Karnofsky ou Lansky > 30 (exceto para pacientes com síndrome da fossa posterior). Os demais requisitos de avaliação de desempenho são os mesmos dos participantes do Estrato A.
  • Nenhuma terapia antineoplásica anterior (radioterapia ou quimioterapia) além do uso de corticosteroides.
  • Os pacientes devem iniciar o tratamento conforme descrito no protocolo dentro de 42 dias após a cirurgia definitiva (o dia da cirurgia é o dia 0; a cirurgia definitiva inclui a última cirurgia para ressecar o tumor residual).

Critérios de Inclusão para Participantes do Estrato D:

  • Pacientes com diagnóstico recente de AT/RT e MRT extra-SNC síncrona.
  • Performance status definido por Karnofsky ou Lansky > 30 (exceto para pacientes com síndrome da fossa posterior). Os demais requisitos de avaliação de desempenho são os mesmos dos participantes do Estrato A.
  • Nenhuma terapia antineoplásica anterior (radioterapia ou quimioterapia) além do uso de corticosteroides.
  • Os pacientes devem iniciar o tratamento dentro de 42 dias após a cirurgia definitiva (o dia da cirurgia é o dia 0; a cirurgia definitiva inclui cirurgias repetidas para ressecar o tumor residual).

Critérios de inclusão para participantes do estrato P:

  • O pai biológico do paciente inscrito no protocolo (SJATRT) será atribuído ao Stratum P.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para todos os estratos, exceto o estrato P:

  • Distúrbios médicos clinicamente significativos que possam comprometer a capacidade de tolerar a terapia de protocolo ou que possam interferir nos procedimentos do estudo ou no histórico de resultados.
  • Presença de uma infecção ativa e descontrolada.
  • História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada ou outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou necessidade de oxigênio suplementar.
  • Necessidade de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. Usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos enquanto os pacientes estiverem em uso de dexametasona conforme descrito no protocolo.
  • Incapacidade de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo, conforme julgado pelo investigador.
  • Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar não podem estar grávidas ou amamentando.
  • Pacientes que estão recebendo outros medicamentos experimentais 14 dias ou menos antes da inscrição.
  • Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou com rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João nos 7 dias anteriores ao início de alisertib.
  • Doença ou procedimentos gastrointestinais conhecidos que possam interferir com a absorção oral ou tolerância de alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, histórico de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca.
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Se, por algum motivo, um eletrocardiograma for obtido antes da inscrição no estudo, qualquer anormalidade detectada deve ser documentada como clinicamente irrelevante.
  • Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes não controlada, má absorção, ressecção do pâncreas ou do intestino delgado superior ou necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção de medicamentos orais no intestino delgado ou qualquer anormalidade laboratorial que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto sob investigação ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para inclusão neste estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: (A) Alisertibe sozinho

Estrato A: Pacientes com AT/RT recorrente/progressiva ou tumores rabdóides malignos extra-SNC (TRM).

Intervenções: alisertib, 35 ciclos de 3 semanas cada (até 105 semanas). Ressecção cirúrgica, se indicada.
Medicamento: alisertibe
Alisertib será administrado por via oral a 80 mg/m^2 por dia para formulação de comprimido com revestimento entérico e 60 mg/m^2 por dia para formulação de solução oral.
Procedimento: Ressecção cirúrgica
Para pacientes com AT/RT localizada, a ressecção total bruta resulta em um benefício de sobrevida significativo. A ressecção máxima que pode ser alcançada sem riscos indevidos para o paciente deve ser tentada antes da inscrição no estudo. As decisões sobre a ressecabilidade inicial ficarão a critério do neurocirurgião local. Em casos raros, a viabilidade de ressecção completa do tumor residual pode mudar como resultado da quimioterapia de indução; nesses casos, uma operação de "revisão" é encorajada se e pode ser realizada antes da terapia de consolidação.
Outros nomes:
  • manejo cirúrgico
Experimental: (B) Alisertib, quimioterapia, radioterapia

Estrato B: Crianças < 36 meses com diagnóstico recente de AT/RT. AT/RT aqueles com AT/RT extraneural síncrona (Estrato D1) também podem ser tratados neste braço.

Intervenções:

  • B1 ou D1: Quimioterapia de indução com metotrexato, vincristina, cisplatina (ou carboplatina), ciclofosfamida; seguido de radioterapia focal; seguido de terapia de indução com alisertib, vincristina, cisplatina (ou carboplatina), ciclofosfamida; seguido por alisertib de manutenção. Aqueles <12 meses que não estão prontos para radioterapia focal receberão quimioterapia de consolidação usando alisertibe, ciclofosfamida, carboplatina e etoposido enquanto a RT é adiada. Ressecção cirúrgica, se indicada.
  • B2, B3, D2 ou D3: Quimioterapia de indução com alisertib, vincristina, cisplatina (ou carboplatina), ciclofosfamida; seguida de consolidação com topotecano e ciclofosfamida ou irradiação cranioespinhal opcional; seguido por alisertib de manutenção. Ressecção cirúrgica, se indicada.
Medicamento: alisertibe
Alisertib será administrado por via oral a 80 mg/m^2 por dia para formulação de comprimido com revestimento entérico e 60 mg/m^2 por dia para formulação de solução oral.
Procedimento: Ressecção cirúrgica
Para pacientes com AT/RT localizada, a ressecção total bruta resulta em um benefício de sobrevida significativo. A ressecção máxima que pode ser alcançada sem riscos indevidos para o paciente deve ser tentada antes da inscrição no estudo. As decisões sobre a ressecabilidade inicial ficarão a critério do neurocirurgião local. Em casos raros, a viabilidade de ressecção completa do tumor residual pode mudar como resultado da quimioterapia de indução; nesses casos, uma operação de "revisão" é encorajada se e pode ser realizada antes da terapia de consolidação.
Outros nomes:
  • manejo cirúrgico
Medicamento: metotrexato
O metotrexato será administrado em uma dose de 5 g/m^2/dose como uma infusão intravenosa durante 24 horas no dia 1 de cada ciclo de indução, exceto em pacientes ≤ 31 dias de idade no momento da inscrição. Esses lactentes receberão metotrexato em uma dose reduzida de 2,5g/m^2/dose.
Outros nomes:
  • MTX
Medicamento: cisplatina
A cisplatina será administrada por via intravenosa (IV): 75 mg/m^2 infusão IV.
Outros nomes:
  • Platinol-AQ
Medicamento: carboplatina
A carboplatina pode substituir a cisplatina durante a indução para pacientes com ototoxicidade grau 4 ou perda auditiva bilateral após redução prévia da dose de cisplatina. A via de administração é IV.
Outros nomes:
  • paraplatina
Medicamento: ciclofosfamida
A ciclofosfamida receberá infusão IV de 1,5 g/m^2 durante a indução e consolidação.
Outros nomes:
  • citoxano
Medicamento: etoposido

Etoposido receberá 100 mg/m^2 de infusão IV.

Em caso de reações de etoposídeo, o fosfato de etoposídeo será administrado 40 mg/kg/dia.

Outros nomes:
  • Vepesid
  • VP-16
  • Fosfato de etoposídeo (Etopophos)
Medicamento: topotecana
O topotecano será administrado por infusão intravenosa durante 4 horas nos dias 1-5 de cada ciclo de consolidação para pacientes do Stratum B2 e B3 que não receberam irradiação cranioespinal. A dose inicial de Topotecan será baseada na idade do paciente com doses subsequentes ajustadas, se necessário, para atingir uma área sob a curva de topotecan lactone (AUC) de 140 ± 20 ng/mL*hr.
Outros nomes:
  • Hycamtin
Medicamento: vincristina
A vincristina receberá 1 mg/m^2 IV via mini-bolsa de 25 mL de solução salina normal (NS) (máximo de 2 mg para todos os pacientes) ou administração de acordo com os padrões institucionais locais para os locais participantes.
Outros nomes:
  • Oncovin
Radiação: Radioterapia
As diretrizes para este protocolo foram desenvolvidas para maximizar o potencial curativo da radioterapia e minimizar o risco de complicações do tratamento para crianças com diagnóstico recente de AT/RT do SNC. A irradiação focal é indicada para crianças < 36 meses sem evidência de doença metastática. A irradiação cranioespinal é indicada para crianças com idade > 36 meses.
Outros nomes:
  • Radioterapia
  • Irradiação cranioespinal (CSI)
Experimental: (C) Alisertib, quimioterapia, radioterapia

Estrato C: Crianças ≥36 meses com diagnóstico recente de AT/RT.

Os participantes com AT/RT extraneural síncrona (Estrato D4) também serão tratados como aqueles atribuídos ao Estrato C.

Intervenções: Radioterapia cranioespinhal; seguida de quimioterapia de consolidação com alisertibe, vincristina, cisplatina (ou carboplatina), ciclofosfamida; seguido por alisertibe de manutenção, ressecção cirúrgica, se indicado.
Medicamento: alisertibe
Alisertib será administrado por via oral a 80 mg/m^2 por dia para formulação de comprimido com revestimento entérico e 60 mg/m^2 por dia para formulação de solução oral.
Procedimento: Ressecção cirúrgica
Para pacientes com AT/RT localizada, a ressecção total bruta resulta em um benefício de sobrevida significativo. A ressecção máxima que pode ser alcançada sem riscos indevidos para o paciente deve ser tentada antes da inscrição no estudo. As decisões sobre a ressecabilidade inicial ficarão a critério do neurocirurgião local. Em casos raros, a viabilidade de ressecção completa do tumor residual pode mudar como resultado da quimioterapia de indução; nesses casos, uma operação de "revisão" é encorajada se e pode ser realizada antes da terapia de consolidação.
Outros nomes:
  • manejo cirúrgico
Medicamento: cisplatina
A cisplatina será administrada por via intravenosa (IV): 75 mg/m^2 infusão IV.
Outros nomes:
  • Platinol-AQ
Medicamento: ciclofosfamida
A ciclofosfamida receberá infusão IV de 1,5 g/m^2 durante a indução e consolidação.
Outros nomes:
  • citoxano
Medicamento: vincristina
A vincristina receberá 1 mg/m^2 IV via mini-bolsa de 25 mL de solução salina normal (NS) (máximo de 2 mg para todos os pacientes) ou administração de acordo com os padrões institucionais locais para os locais participantes.
Outros nomes:
  • Oncovin
Radiação: Radioterapia
As diretrizes para este protocolo foram desenvolvidas para maximizar o potencial curativo da radioterapia e minimizar o risco de complicações do tratamento para crianças com diagnóstico recente de AT/RT do SNC. A irradiação focal é indicada para crianças < 36 meses sem evidência de doença metastática. A irradiação cranioespinal é indicada para crianças com idade > 36 meses.
Outros nomes:
  • Radioterapia
  • Irradiação cranioespinal (CSI)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de sobrevida livre de progressão de 3 anos (estrato B1)
Prazo: Até 3 anos após o último paciente inscrito iniciar a terapia

Participantes com AT/RT com menos de 36 meses de idade no diagnóstico sem doença metastática tratados com alisertibe em sequência com quimioterapia de indução e consolidação serão incluídos para esta análise.

A sobrevida livre de progressão será medida a partir da data do diagnóstico até a primeira data de progressão da doença, morte, segunda malignidade ou a data do último acompanhamento.
Até 3 anos após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Taxa de sobrevida livre de progressão de 1 ano (estrato B2)
Prazo: Até 1 ano após o último paciente inscrito iniciar a terapia

Serão incluídos para esta análise participantes com AT/RT com menos de 36 meses de idade no diagnóstico de doença metastática tratados com alisertib em sequência com quimioterapia de indução e consolidação.

A sobrevida livre de progressão será medida a partir da data do diagnóstico até a primeira data de progressão da doença, morte, segunda malignidade ou a data do último acompanhamento.
Até 1 ano após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Taxa de sobrevida livre de progressão de 3 anos (estrato C1)
Prazo: Até 3 anos após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Os participantes com AT/RT com 3 anos de idade ou mais no diagnóstico sem doença metastática e ressecção total bruta ou ressecção quase total tratados com alisertib em sequência com radioterapia e quimioterapia de consolidação serão incluídos para esta análise. A sobrevida livre de progressão será medida a partir da data do diagnóstico até a primeira data de progressão da doença, morte, segunda malignidade ou a data do último acompanhamento.
Até 3 anos após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Taxa de sobrevida livre de progressão de 1 ano (estrato C2)
Prazo: Até 1 ano após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Os participantes com AT/RT com 3 anos de idade ou mais no diagnóstico de doença metastática ou residual tratados com alisertib em sequência com radioterapia e quimioterapia de consolidação serão incluídos para esta análise. A sobrevida livre de progressão será medida a partir da data do diagnóstico até a primeira data de progressão da doença, morte, segunda malignidade ou a data do último acompanhamento
Até 1 ano após o último paciente inscrito iniciar a terapia
Farmacocinética e farmacodinâmica de dose única e estado estacionário de alisertib
Prazo: Ciclo de tratamento 1 nos dias 1 e 7

Estudos farmacocinéticos de dose única serão realizados no ciclo 1 dia 1 e amostras seriadas de plasma serão coletadas em: pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 4, 6 (± 0,5), 24 (± 4) e 48 (± 6 ) horas após a primeira dose.

Estudos farmacocinéticos de estado estacionário serão realizados no ciclo 1 dia 7 e amostras seriadas de plasma serão coletadas em: pré-dose e 1,5, 4 e 24 (±4) horas após a dose.

A análise para o objetivo primário farmacocinético deste estudo será conduzida usando abordagens compartimentais e não compartimentais. A análise não compartimental fornecerá uma estimativa da concentração máxima (Cmax), concentração mínima (Cmin), área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e depuração oral aparente (CL/F). A análise compartimental será realizada usando modelagem de efeitos mistos não lineares e os parâmetros farmacocinéticos estimados podem incluir constante de taxa de absorção (ka), depuração oral aparente (CL/F) e volume aparente de distribuição (Vd/F).
Ciclo de tratamento 1 nos dias 1 e 7
Taxa de resposta sustentada de participantes pediátricos com AT/RT recorrente ou refratária tratados com alisertibe (estrato A1)
Prazo: Dentro de 30 semanas após o início da terapia com alisertib
Ponto final de eficácia: respostas objetivas (resposta parcial + resposta completa) que ocorrem nos primeiros 10 ciclos (aproximadamente 30 semanas) de tratamento que são mantidas por mais 2 ciclos (aproximadamente 6 semanas) e/ou estabilização da doença em 12 semanas, conforme confirmado por A ressonância magnética é considerada um sucesso na análise estatística do desfecho de eficácia.
Dentro de 30 semanas após o início da terapia com alisertib
Taxa de resposta sustentada de participantes pediátricos com MRT recorrente ou refratária tratados com alisertibe (estrato A2)
Prazo: Dentro de 30 semanas após o início da terapia com alisertib
Ponto final de eficácia: respostas objetivas (resposta parcial + resposta completa) que ocorrem nos primeiros 10 ciclos (aproximadamente 30 semanas) de tratamento que são mantidas por mais 2 ciclos (aproximadamente 6 semanas) e/ou estabilização da doença em 12 semanas, conforme confirmado por A ressonância magnética é considerada um sucesso na análise estatística do desfecho de eficácia.
Dentro de 30 semanas após o início da terapia com alisertib

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Duração da resposta objetiva por estrato A1 e A2
Prazo: No momento da avaliação do tumor (até 5 anos)
A duração da resposta objetiva será medida desde o exame inicial que documenta a resposta completa ou parcial até a progressão documentada anterior ou morte no estudo. A duração da resposta objetiva será censurada na última data de avaliação do tumor para pacientes sem progressão da doença.
No momento da avaliação do tumor (até 5 anos)
Sobrevida livre de progressão de 1 ano (PFS) por estrato A1 e A2
Prazo: Até 5 anos após o último paciente inscrito iniciar o tratamento.
A sobrevida livre de progressão (PFS) será medida a partir da data do tratamento inicial até a primeira data de progressão da doença, segunda malignidade ou morte. A duração da PFS será censurada na última data de avaliação do tumor para pacientes sem progressão da doença.
Até 5 anos após o último paciente inscrito iniciar o tratamento.
Taxa de sobrevida livre de progressão de 5 anos (PFS) em pacientes com diagnóstico recente de AT/RT (estratos B1, B2, B3, C1, C2)
Prazo: Até 5 anos após o último paciente inscrito iniciar o tratamento.
A PFS será medida a partir da data do diagnóstico até a primeira data de progressão da doença, morte, segunda malignidade ou a data do último acompanhamento.
Até 5 anos após o último paciente inscrito iniciar o tratamento.
Taxa de sobrevida global (OS) em 5 anos em pacientes com diagnóstico recente de AT/RT (estratos B1, B2, B3, C1, C2)
Prazo: Até 5 anos após o último paciente iniciar o tratamento de protocolo
A OS será medida a partir da data do diagnóstico até a data da morte ou data do último contato.
Até 5 anos após o último paciente iniciar o tratamento de protocolo
Proporção de falha local e distante nos estratos B1, B2, B3, C1 e C2
Prazo: Até 5 anos após o último paciente iniciar a terapia
O controle local relativo à radioterapia no local primário, com critérios para falha interna, marginal ou distante, será relatado descritivamente. Padrões de falha e locais de progressão da doença serão descritos separadamente em cada estrato de estudo. Estatísticas resumidas do tempo de acompanhamento e respectivos intervalos de confiança de 95% serão fornecidos. Estimativas pontuais de porcentagens de falhas locais e distantes e estimativas exatas de intervalo de confiança também serão construídas.
Até 5 anos após o último paciente iniciar a terapia

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

St. Jude Children's Research Hospital

Colaboradores

Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Amar Gajjar, MD, St. Jude Children'S Research Hospital

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

14 de maio de 2014

Conclusão Primária (Estimado)

1 de setembro de 2025

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de setembro de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

11 de abril de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

11 de abril de 2014

Primeira postagem (Estimado)

15 de abril de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

13 de fevereiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

9 de fevereiro de 2024

Última verificação

1 de fevereiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ATRT
  • NCI-2014-00901 (Identificador de registro: NCI Clinical Trial Registration Program)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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