Phase-2-Studie zur Alisertib-Therapie bei Rhabdoiden-Tumoren (SJATRT)

EINSCHLUSSKRITERIEN für Patienten aller Strata AUSSER Stratum P

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Diagnose < 22 Jahre alt sein (z. B. Anspruch auf bis zum 22. Geburtstag).
• Histologische Diagnose von AT/RT oder MRT, wie vom institutionellen Pathologen dokumentiert, mit Verlust der INI1- oder BRG1-Expression in Tumorzellen, bestätigt durch Immunhistochemie oder durch molekulare Bestätigung des tumorspezifischen biallelischen SMARCB1/SMARCA4-Verlusts/Mutation, wenn die INI1/BRG1-Immunhistochemie dies nicht ist erhältlich. Bei Stratum-A-Teilnehmern kann die histologische Bestätigung der Diagnose von AT/RT oder MRT von der ursprünglichen Diagnose oder zum Zeitpunkt des Wiederauftretens/Progression stammen.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion (Knochenmark, Niere, Leber) haben, wie im Protokoll definiert.
• Weibliche Patienten, die mindestens 10 Jahre alt sind oder postmenarchal sind, müssen vor der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, die Abstinenz während der Studienbehandlung und 12 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib einschließt.

Einschlusskriterien für Stratum-A-Teilnehmer:

• Patienten mit rezidivierender oder fortschreitender AT/RT/MRT (entweder ZNS und/oder extra-ZNS) mit radiologisch messbarer Erkrankung, definiert durch mindestens 1 Läsion, die in 2 Dimensionen gemessen werden kann, oder mit Tumorzellen im Liquor, die innerhalb von 2 Wochen entnommen wurden vor der Einschreibung.
• Leistungsstatus definiert nach Karnofsky oder Lansky > 60 (außer bei Patienten mit Syndrom der hinteren Schädelgrube). Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten < 16 Jahre. Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Der Patient hat sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen einer Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten (4 bzw. 6 Wochen bei vorheriger Behandlung mit Temozolomid bzw. Nitrosoharnstoff).
  • Blutbildende Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  • Biologikum (Antineoplastikum): Seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen Nebenwirkungen bekanntermaßen länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum vor der Aufnahme über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
  • Monoklonale Antikörper: Seit einer vorangegangenen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergangen sein (siehe Anhang I).
  • Strahlentherapie: Seit jeder Bestrahlung müssen mindestens 3 Monate vergangen sein, es sei denn, es tritt eine messbare Krankheitsprogression an einer Stelle außerhalb des bestrahlten Bereichs auf und der Patient hat sich von den mit der Strahlentherapie verbundenen Toxizitäten erholt.
• Patienten mit progressiver synchroner/metachroner AT/RT und MRT kommen für Stratum A3 in Frage.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor noch kein Alisertib erhalten.
• Lebenserwartung >8 Wochen.
• Stabile neurologische Defizite bei einer stabilen Dosis von Kortikosteroiden (falls zutreffend) für mindestens 1 Woche vor Studieneinschluss.

Einschlusskriterien für Strata B- oder C-Teilnehmer:

• Patienten mit neu diagnostizierter AT/RT.
• Leistungsstatus definiert nach Karnofsky oder Lansky > 30 (außer bei Patienten mit Syndrom der hinteren Schädelgrube). Andere Anforderungen an die Leistungsbewertung sind dieselben wie für Stratum-A-Teilnehmer.
• Keine vorherige Krebstherapie (Strahlentherapie oder Chemotherapie) außer der Anwendung von Kortikosteroiden.
• Die Patienten müssen mit der im Protokoll beschriebenen Behandlung innerhalb von 42 Tagen nach der endgültigen Operation beginnen (Tag der Operation ist Tag 0; die endgültige Operation umfasst die letzte Operation zur Resektion des Resttumors).

Einschlusskriterien für Stratum D-Teilnehmer:

• Patienten mit neu diagnostizierter AT/RT und synchroner extra-ZNS-MRT.
• Leistungsstatus definiert nach Karnofsky oder Lansky > 30 (außer bei Patienten mit Syndrom der hinteren Schädelgrube). Andere Anforderungen an die Leistungsbewertung sind dieselben wie für Stratum-A-Teilnehmer.
• Keine vorherige Krebstherapie (Strahlentherapie oder Chemotherapie) außer der Anwendung von Kortikosteroiden.
• Die Patienten müssen innerhalb von 42 Tagen nach der endgültigen Operation mit der Behandlung beginnen (Tag der Operation ist Tag 0; die endgültige Operation umfasst wiederholte Operationen zur Resektion des Resttumors).

Einschlusskriterien für Stratum P-Teilnehmer:

• Der biologische Elternteil des Patienten, der sich für das Protokoll (SJATRT) anmeldet, wird Stratum P zugewiesen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für alle Schichten außer Schicht P:

• Klinisch signifikante medizinische Störungen, die die Fähigkeit beeinträchtigen könnten, eine Protokolltherapie zu tolerieren, oder die die Studienverfahren oder die Ergebnishistorie beeinträchtigen würden.
• Vorhandensein einer aktiven, unkontrollierten Infektion.
• Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms oder anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
• Erfordernis der ständigen Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen. Intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt, während Patienten Dexamethason erhalten, wie im Protokoll beschrieben.
• Unfähigkeit, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter können nicht schwanger sein oder stillen.
• Patienten, die 14 oder weniger Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten.
• Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren, wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital, oder mit Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Alisertib.
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder Verfahren, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Wenn aus irgendeinem Grund vor der Aufnahme in die Studie ein Elektrokardiogramm erstellt wird, sollten alle festgestellten Anomalien als klinisch irrelevant dokumentiert werden.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms oder Bedarf an Pankreasenzymen, Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente im Dünndarm verändern würden, oder Laboranomalien die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.